Das Hepatozelluläre Karzinom - Biomarker in der Prädiktion eines Frührezidivs nach kurativer Resektion

Abstract

Das erste Ziel der vorgelegten Arbeit war nach Einführung des Messgerätes „μTASWako ™ i30“ im Zentrallabor des UKE zunächst die Validität der neuen Messmethode zu überprüfen. Dazu wurden nach der Rili-BÄK die Validierungsdaten für quantitative Messmethoden erhoben und die Mindestanforderungen erfüllt, sodass das Testverfahren für die Routineanalytik freigegeben werden konnte. Im Methodenvergleich zwischen den AFP-Messwerten des „μTASWako ™ i30“ mit denen des bereits etablierten Routinemessgerätes „Dimension Vista® 1500“ bestätigten sich die in der Literatur vorbeschriebenen Messdifferenzen zwischen analytischen Methoden im Bereich von Immunoassays, die bei Neueinführung von Testverfahren Parallelmessungen insbesondere von Tumormarkern über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten erforderlich machen, um die Werte in der weiteren Verlaufsbeurteilung beim einzelnen Patienten klinisch richtig einordnen zu können. Das zweite Ziel dieser Arbeit war den Stellenwert des Biomarker Triplets bestehend aus AFP, AFP-L3 und DCP allein und in Kombination mit EpCAM-positiven CTC in der Prädiktion von Rezidiven bei Patienten mit kurativ intendierter HCC-Resektion zu untersuchen, um Hochrisikopatienten für ein Frührezidiv bereits zum Zeitpunkt der Operation zu identifizieren. Die Untersuchung des Biomarker Triplets ergab, dass erhöhte Messwerte eines beliebigen oder mehrerer der drei Triplet-Marker die Frührezidiventwicklung postoperativ mit einer Sensitivität von 75,8% vorhersagen konnten. Es wurde zudem gezeigt, dass Patienten mit präoperativ erhöhtem Biomarker Triplet ein 2,3-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Frührezidivs aufwiesen (p=0,039) sowie ein 2,6-fach erhöhtes Risiko für ein verkürztes Frührezidiv-freies Überleben (p=0,014). Die kombinierte Anwendung des Biomarker Triplets mit EpCAM-positiven CTC verbesserte die Prädiktionsrate von Rezidiven zudem eindeutig mit einer Sensitivität von 78,8%. Im Gegensatz zu Patienten ohne Nachweis von EpCAM-positiven CTC und mit normwertigen Biomarker Triplet, die im Median nach 23,2 ± 2,5 Monaten an einem Rezidiv erkrankten, zeigten Patienten, deren Biomarker Triplet kurz vor HCCResektion erhöht war und/oder bei denen CTC nachgewiesen wurden, einen signifikant kürzeren Frührezidiv-freien Krankheitsverlauf von 5,8 ± 1,5 Monaten (p=030). Ihr Risiko für eine Rezidiv Entwicklung innerhalb von zwei Jahren postoperativ war um das 2,5-fache erhöht (p=0,036). Auch das Frührezidiv-freie Überleben von Patienten mit Nachweis von CTC und/oder positivem Biomarker Triplet war mit 5,8 ± 1,4 Monaten im Vergleich zu 23,2 ± n.d. Monaten signifikant verkürzt (p=0,014) und das Risiko zu versterben oder ein Frührezidiv zu entwickeln um das 2,7-fache erhöht (p=0,018). Da die Prädiktionsrate von Frührezidiven durch die Bestimmung der in dieser Arbeit untersuchten Biomarker zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion eindeutig verbessert werden kann, würde ihr Einsatz im klinischen Alltag eine Selektion von Patienten ermöglichen, die von adjuvanten Therapieansätzen im besonderen Maße profitieren könnten. Diese Aspekte können nun auf der Basis der hier erhobenen Ergebnisse in weiterführenden multizentrischen Studien näher untersucht werden, womit die Zielvorgaben der vorgelegten Arbeit erfüllt sind.