Die Rolle von Sphingosin-1-phosphat und seinen Rezeptoren in Atherosklerose und Restenose bei pAVK-Patienten

Abstract

Atherosklerose ist eine komplexe Systemerkrankung arterieller Gefäße und manifestiert sich unter anderem klinisch als periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Obschon diverse endovaskuläre und offen-chirurgische Verfahren zur Revaskularisierung etabliert sind, ist die 1-Jahres-Restenoserate je nach Lokalisation und Verfahren zum Teil mit 20 bis 40 % sehr hoch. Das natürliche, bioaktive Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) reguliert über die Bindung an spezifische S1P-Rezeptoren (S1PR) im Gefäßsystem sowohl physiologische als auch pathophysiologische Prozesse, die an der Entstehung von Atherosklerose sowie der Restenose beteiligt sind. Um ein besseres Verständnis für die Rolle von S1P und seinen Rezeptoren bei der Atherosklerose und Restenose zu gewinnen und mögliche Ansatzpunkte für eine verbesserte Nachsorge bei Hochrisikopatienten zu identifizieren, wurden im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie von 187 Patienten mit einer pAVK klinische Parameter (epidemiologische Daten, präoperative Medikation, Laborparameter und S1PBlutkonzentration) erhoben und sofern möglich, Gewebeproben aus der Plaque und der benachbarten Arterienwand für Genexpressionsanalysen und histologische Untersuchungen gewonnen. Nach den Eingriffen wurden die Patienten über einen Zeitraum von zwölf Monaten mittels farbkodierter Dopplersonographie mehrmals nachuntersucht, um Restenosen zu erfassen. Die laborchemischen Untersuchungen ergaben, dass Patienten mit einer Restenose in Nachsorgeuntersuchungen präoperativ signifikant höhere Blutkonzentrationen an Triglyzeriden, Gesamt- oder LDL-Cholesterin aufwiesen. Zudem zeigte sich für Patienten, deren Gesamt- oder LDL-Cholesterinwerte oberhalb des Normbereichs lagen, im Vergleich zu Patienten mit Werten im Normalbereich eine signifikant erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Restenose. Die Genexpressionsanalysen von Gewebeproben aus der Arterienwand zeigten bei Patienten mit einer Restenose geringere Expressionswerte von S1PR1 und dem Endothelmarker CD31. Eine Aktivierung von S1PR1 stärkt die vaskuläre Integrität, fördert die Re-Endothelialisierung der Gefäßwand und könnte damit einer Intimahyperplasie sowie einer Neoatherosklerose als Ursachen einer Restenose entgegenwirken. Interessanterweise wurden bei Patienten mit präoperativer Statineinnahme signifikant höhere Genexpressionswerte von S1PR1, S1PR3 sowie CD31 gemessen. Dieser Zusammenhang zwischen Statineinnahme und S1PR-Expression wurde bisher nur in Mausmodellen beobachtet. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen damit den Schluss zu, dass S1PR1 durch seine positiven Effekte auf das Endothel eine Restenose inhibiert und dass Statine neben ihrer Cholesterinsenkenden Wirkung die Restenose auch durch eine Stimulierung der S1PR1 Expression vermindern kann.