Der Einfluss der gp130 Signaltransduktion auf die Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen und den Organismus Mus musculus

Abstract

Die Wirkung von IL-6 auf T-Zellen wird durch verschiedene Mechanismen begrenzt. Beispielsweise wird der IL-6Rα durch Proteasen der ADAM-Familie von der Zelloberfläche entfernt oder die IL-6Rα/gp130 Signaltransduktion durch SOCS-Proteine gehemmt. Die Konsequenzen dieser Regulation für die Funktion von T-Zellen sind bisher nur teilweise verstanden, unklar ist auch welche Auswirkungen eine fehlerhafte Hemmung der IL 6Rα/gp130 Signaltransduktion auf T-Zellen und generell auf die Funktion von Immunantworten hat. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Folgen einer unkontrolliert gp130 Signaltransduktion in T Zellen untersucht. Hierfür wurden Mauslinien mit einem konstitutiv aktivem gp130, dem Lgp130, in T-Zellen verwendet. In der Lgp130xCD4Cre Mauslinie tragen alle konventionellen CD4+ und CD8+ T-Zellen den Lgp130 Rezeptor. Im Gegensatz dazu wird der Lgp130 Rezeptor in Lgp130xCD4CreERt2 Mäusen nach Induktion in etwa 50 % der CD4+ T Zellen exprimiert. Es zeigte sich, dass die Expression des konstitutiv aktiven gp130 Rezeptor zu einer systemischen Entzündung mit einer schweren Lungenbeteiligung in Lgp130xCD4Cre Mäusen führte. Die Entzündung war durch eine Akkumulation von TH17-Zellen in allen untersuchten Organen, insbesondere der Lunge gekennzeichnet. Analysen in vitro in der Zellkultur und in vivo in verschiedenen Entzündungsmodellen zeigten, dass Lgp130 T Zellrezeptor-abhängig zu einer deutlich veränderten Differenzierung von CD4+ T-Zellen führte. In vitro hatte die Lgp130 Expression eine verstärkte TH17- und eine verminderte Treg-Zelldifferenzierung zur Folge. Weiterhin wiesen Lgp130 exprimierende Tregs verminderte suppressive Eigenschaften auf. In vivo entwickelten sich nach einer Lungenapplikation eines irrelevanten „Umweltantigens“, hier Ovalbumin, Lgp130 exprimierenden CD4+ T-Zellen verstärkt zu Ovalbumin-spezifischen TH17-Zellen und nur begrenzt zu Tregs. Auch in einem Kolitis-Modell waren Lgp130 exprimierenden CD4+ T-Zellen nur eingeschränkt in der Lage sich zu Tregs zu differenzieren. Insgesamt führte Lgp130 zu einer veränderten Differenzierung von CD4+ T Zellen, mit einer verstärkten Bildung von TH17-Zellen und einer eingeschränkten Bildung und Funktion von Tregs. Diese fehlerhafte T-Zellantwort auf harmlose Umweltantigene und der dadurch verursachte Verlust der peripheren Toleranz gegenüber diesen Antigenen könnte die schwere systemische Entzündungsreaktion in den Lgp130xCD4Cre Mäusen zur Folge haben. Zusätzlich zur schweren Entzündung entwickelten Lgp130xCD4Cre Mäuse pathologische Veränderungen im Knochenaufbau. Die Mäuse hatten eine verminderte Knochenmasse, die mit einer Disbalance von Osteoklasten und Osteoblasten einherging. Weiterhin waren die für das Knochenwachstum wichtigen Typ H Blutgefäße mit umliegenden Osteoklasten verringert. Insgesamt zeigten die Analysen, dass die Expression von Lgp130 in T-Zellen zu einer schweren Störung der Knochenbildung führt. Zusammenfassend kann in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass eine unkontrollierte IL-6/gp130 Signaltransduktion eine pathologische Differenzierung von CD4+ T-Zellen zur Folge hat. Konsequenzen sind eine eingeschränkte periphere Toleranz und eine deutliche Störung der Knochenbildung und -morphologie.