Identifikation und prognostische Bedeutung von varianten ALK-Fusionen beim pädiatrischen anaplastisch großzelligen Lymphom

Abstract

Die Mehrheit der pädiatrischen großzelligen anaplastischen Lymphome (ALCL) sind ALK-positiv und weisen eine Fusion zwischen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und Nukleophosmin 1 (NPM1) auf. Bei einer geringeren Anzahl der ALK-positiven ALCL liegt eine Genfusion zwischen ALK und einem varianten Fusionspartnergen vor. Zur Häufigkeit und Verteilung der spezifischen varian-ten ALK-Fusionspartnergene und ihrer prognostischen Bedeutung gibt es bislang kaum Daten. In dieser Studie wiesen 49 von 316 ALCL-Patient:innen innerhalb der NHL-BFM-Studiengruppe im-munhistochemisch eine ausschließlich zytoplasmatische ALK-Färbung auf, was auf das Vorliegen einer varianten ALK-Fusion hindeutet. Mittels Genomic Capture High Throughput Sequencing (gcHTS) oder PCR-basierten Verfahren konnten bei 41 der 49 Fälle das ALK-Partnergen analysiert werden. Bei 13 Patient:innen fand sich eine NPM1::ALK-Fusion, sodass auch bei einer rein zyto-plasmatischen ALK-Färbung eine NPM1::ALK-Fusion mit einer sensitiveren Methode ausgeschlossen werden sollte. Unter den varianten ALK-Partnergenen kamen TPM3 (n = 9; 32 %) und ATIC (n = 8; 28 %) am häufigsten vor. Das Auftreten von fünf Rezidiven unter den acht Patient:innen mit ATIC::ALK-positiven ALCL gegenüber keinem Rezidiv unter Patient:innen mit TPM3::ALK-positiven ALCL weist auf eine mögliche prognostische Bedeutung des Fusionspartners hin. Die Detektion der Partnergene ermöglicht die Etablierung fusionsspezifischer Assays zur Messung der minimal disse-minierten und minimal residuellen Erkrankung auch für Variante::ALK-positive ALCL-Patient:innen Zusammenfassend sind variante ALK-Fusionen mit einem Anteil von etwa 10 % aller ALK-positiver ALCL in unserer Studie insgesamt selten. Die spezifischen Fusionspartnergene sind dabei möglicher-weise mit unterschiedlichen Prognosen verbunden.

Most pediatric anaplastic large cell lymphomas (ALCL) are ALK-positive and contain a gene fusion between the anaplastic lymphoma kinase (ALK) and nucleophosmin 1 (NPM1). A smaller number of ALK-positive ALCL contains a gene fusion with a variant ALK partner-gene. Little is known about the frequency and distribution of the specific variant ALK partner genes and their prognostic signifi-cance. In this study, 49 of 316 ALCL patients in the NHL-BFM study group showed an exclusive cytoplas-matic ALK staining pattern with the ALK1 antibody, indicative for an ALK gene fusion variant. By using genomic capture high throughput sequencing (gcHTS) or specific PCR-based methods, 41 of the 49 cases could be analysed for the ALK partner gene. An NPM::ALK fusion was detected in 13 cases, suggesting that NPM::ALK fusion needs to be excluded with a more sensitive ALK antibody or molecular methods in case of cytoplasmatic ALK staining. Among the 28 ALCL with variant ALK partner genes, TPM3 (n = 9; 32 %) and ATIC (n = 8; 28 %) were the most common. The occurrence of five relapses within the eight ATIC::ALK positive ALCL compared to no relapse among the nine TPM3::ALK positive ALCL indicates that the fusion partner might be associated with the relapse risk. Based on the detection of the ALK fusion partner, prognostic factors established for NPM::ALK-positive ALCL, such as minimal disseminated disease (MDD), can also be analysed for Variant::ALK-expressing ALCL patients. In conclusion, variant ALK fusions are rare, accounting for approximately 10 % of all ALK-positive ALCL in our study. The specific fusion partner genes may be associated with different prognosis.