Proactive immune responses: physiological and behavioral mechanism, influences and triggers

Abstract

Das bekannte reaktive Immunsystem reagiert auf Krankheitserreger, die mit dem Wirt in Kontakt kommen. Diese reaktive Immunantwort ist jedoch mit hohen Kosten verbunden, wie z. B. entzündlichen Prozessen, die den Körper schwächen können. Angesichts dieses hohen Selektionsdrucks erscheint es plausibel, dass sich zusätzlich proaktive Mechanismen entwickelt haben. Die vorliegende kumulative Dissertation untersucht die physiologischen, behavioralen und neuronalen Grundlagen solcher proaktiven Immunantworten, mit einem besonderen Fokus auf die mukosale Immunität, gemessen über sekretorisches Immunglobulin A (sIgA) im Speichel. In vier Studien wurde untersucht, wie visuelle Reize mit Bezug zu respiratorischen Erkrankungen die sIgA-Sekretion beeinflussen, und ob hormonelle Zustände sowie neuronale Verarbeitungsprozesse diese Antwort moderieren. In Kapitel I wurde ein videobasiertes Experimentierparadigma entwickelt und validiert, dass gezielt ekelbezogene Reaktionen hervorruft und zuverlässig eine Erhöhung der sIgA-Werte auslöst. Kapitel II erweiterte diese Befunde, indem gezeigt wurde, dass visuelle Reize mit Bezug zu respiratorischen Erkrankungen nicht nur eine generelle sIgA-Antwort auslösen, sondern auch zu einem Anstieg von antigen-spezifischem sIgA gegen SARS-CoV-2 führen. In Kapitel III wurde der Einfluss des Menstruationszyklus auf die Stärke der sIgA-Antwort untersucht. Entgegen unserer Annahmen konnten keine systematischen modulierenden Effekte von Östradiol oder Progesteron festgestellt werden, was auf eine hormonelle Stabilität der proaktiven Immunantworten im Verlauf des Zyklus hindeutet. In Kapitel IV wurden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) die neuronalen Korrelate proaktiver Immunaktivierung identifiziert. Die Konfrontation mit visuellen Reizen zu respiratorischen Erkrankungen aktivierte Gehirnregionen, die typischerweise mit der Verarbeitung von Bedrohung und Ekel assoziiert sind, darunter die anteriore Insula und die Amygdala. Zudem korrelierte die Stärke der Aktivierung in der anterioren Insula positiv mit der sIgA-Antwort,was auf eine funktionelle Verbindung zwischen neuronalen und immunologischen Prozessen im Rahmen proaktiver Abwehrmechanismen hinweist. Insgesamt liefern diese Studien konsistente Hinweise auf die Existenz und Spezifität proaktiver Immunantworten bei gesunden Menschen. Die Ergebnisse eröffnen vielfältige Perspektiven für zukünftige Forschung. Ein zentraler nächster Schritt besteht darin, die zugrunde liegenden Mechanismen bei gesunden Individuen weiter zu entschlüsseln. Darüber hinaus stellt das in dieser Arbeit entwickelte Experimentierparadigma, dass zuverlässig mukosale und behaviorale Immunreaktionen auf visuelle Reize respiratorischer Erkrankungen auslöst, ein wertvolles Instrument für die translationale Forschung dar. Es könnte verwendet werden, um veränderte Immunreaktionen bei Patient*innen mit Einschränkungen im Bereich der behavioralen oder physiologischen Immunantworten zu untersuchen und somit zu einem differenzierteren Verständnis immunologischer Dysregulation beitragen.

The well-known reactive immune system responds to pathogens that come into contact with the host. However, this reactive response comes at a high cost, such as inflammation that weakens the body. Given the high selection pressure, it would be reasonable to conclude that further proactive mechanisms have developed. This cumulative dissertation investigates the physiological, behavioral, and neural underpinnings of such proactive immune responses, particularly focusing on mucosal immunity as measured in secretory immunoglobulin A (sIgA) in saliva. Across four studies, we examined how visual respiratory disease cues influence sIgA secretion and explored potential moderators, including hormonal states and neural processing. In Chapter I, we developed and validated a video-based experimental paradigm to elicit diseaserelated disgust, reliably triggering increased sIgA levels. Chapter II extended these findings by demonstrating that exposure to respiratory disease cues elicited a general sIgA response and elevated antigen-specific sIgA levels against SARS-CoV-2. In Chapter III, we investigated the potential influence of the menstrual cycle on the magnitude of the sIgA response to respiratory disease cues. Contrary to our expectations, no systematic modulatory effects of estradiol or progesterone on the proactive immune responses were observed, indicating that they may be hormonally stable across the menstrual cycle. Finally, in Chapter IV, we used functional magnetic resonance imaging to identify the neural correlates of proactive immune activation. Exposure to visual respiratory disease cues activated regions commonly implicated in threat and disgust processing, including the anterior insula and amygdala. Moreover, the strength of activation in the anterior insula was positively associated with the sIgA response, pointing to a functional neural-immune link in proactive defense. Together, these studies provide converging evidence for the existence and specificity of proactive immune responses in healthy humans. These findings open a range of promising directions for future research. A key next step involves deepening our understanding of the underlying mechanisms in healthy individuals. Moreover, the experimental paradigm developed in this thesis, which reliably elicited both mucosal and behavioral immune responses to visual respiratory disease cues, offers a valuable tool for translational research. It could be applied to study altered immune reactivity in patients, including individuals with behavioral immunity or physiological immune function impairments, thereby contributing to a more nuanced understanding of immune dysregulation.