Alterations of Brain Network Macro- and Microstructure in Vascular Cognitive Impairment

Abstract

Vascular cognitive impairment (VCI) describes the spectrum of cognitive deficits due to vascular brain pathology, ranging in severity from subtle changes to pronounced dementia. As lifestyle and medical interventions can modify the progression of VCI, a better comprehension of how vascular damage links to cognitive decline is crucial for enhanced prevention and treatment strategies. This thesis presents three studies aimed at deepening our understanding of VCI by examining its effects on brain network macro- and microstructure integrating advanced neuroimaging and broad cognitive phenotyping of multiple large-scale cohorts.

The first study identified a distinct pattern of brain morphological abnormalities, i.e., regional differences in cortical thickness and subcortical volumes, in individuals at vascular risk. This pattern not only mediated the relationship between vascular risk severity and cognitive function but also correlated with both microscale tissue composition and macroscale brain network organization. Together, these insights unravel the complex relationship between brain structure and VCI.

Capitalizing on pooled imaging and cognitive data of 10 memory clinic cohorts, the second study demonstrated that integrating white matter hyperintensity (WMH) data with brain connectivity information to obtain biomarkers capturing the regional WMH-related disconnectivity improves individual-level prediction of cognitive function in VCI. This study further clarified the pathophysiological role of WMH in VCI, particularly by highlighting their disruptive impact on attention-related brain regions.

The third study provided imaging evidence of long-term microstructural abnormalities in the cerebral white matter of individuals post a mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Despite the absence of WMH, these results could suggest a possible link to vascular pathology. Importantly, even though this imaging profile was identified, the cohort exhibited no significant neuropsychological symptoms 10 months post-infection.

Collectively, these studies integrate advanced neuroimaging with clinical data to offer a comprehensive view of VCI-related brain network abnormalities. By laying down conceptual frameworks for understanding VCI, this thesis provides the basis for future translational and clinical research aimed at improving imaging-based diagnostics, prognosis, and tailored therapeutic interventions for VCI.

Vaskuläre kognitive Beeinträchtigung (engl., vascular cognitive impairment, VCI) beschreibt das Spektrum kognitiver Defizite aufgrund vaskulärer Hirnpathologien, die in ihrer Schwere von subtilen Veränderungen bis hin zu ausgeprägter Demenz reichen. Lebensstil- und medizinische Maßnahmen können helfen, das Fortschreiten von VCI zu verlangsamen. Deshalb ist es wichtig zu verstehen, wie vaskuläre Schäden und kognitive Veränderungen zusammenhängen, um Prävention und Behandlung zu verbessern. Diese Dissertation stellt drei Studien vor, die mittels moderner bildgebender Verfahren unser Verständnis davon vertieften, wie VCI die Makro- und Mikrostruktur des Gehirnnetzwerks beeinflusst.

Die erste Studie identifizierte ein spezifisches Muster morphologischer Gehirnveränderungen bei Personen mit vaskulärem Risiko, d.h. regionale Unterschiede in der kortikalen Dicke und subkortikaler Volumina. Dieses Muster mediierte nicht nur die Beziehung zwischen dem Schweregrad des vaskulären Risikos und der kognitiven Funktion, sondern korrelierte auch sowohl mit der zellulären Zusammensetzung des Gewebes als auch mit der Makroarchitektur des Gehirnnetzwerks. Gemeinsam liefern diese Resultate ein verbessertes Verständnis der komplexen Beziehung zwischen Gehirnstruktur und VCI.

Durch die Untersuchung gepoolter bildgebender und kognitiver Daten von 10 Gedächtnisklinik-Kohorten demonstrierte die zweite Studie, dass Daten über Hyperintensitäten der weißen Substanz (engl., white matter hyperintensities of presumed vascular origin, WMH) mit Informationen zur Gehirnkonnektivität integriert werden können, um die regionale WMH-bezogene Diskonnektivität zu erfassen. Diese Biomarker der WMH Netzwerktopologie ermöglichten eine verbesserte individuelle Vorhersage der kognitiven Funktion bei VCI gegenüber WMH Volumina. Diese Studie beleuchtete zudem die pathophysiologische Rolle von WMH bei VCI, insbesondere indem sie deren störenden Einfluss auf aufmerksamkeitsbezogene Gehirnregionen hervorhebt.

Die dritte Studie lieferte bildgebende Evidenz für langfristige mikrostrukturelle Veränderungen in der weißen Substanz des Gehirns von Personen, die sich von einer milden SARS-CoV-2-Infektion genesen sind. Trotzdass keine Unterschiede bezüglich WMH nachweisbar waren, könnten diese Ergebnisse auf einen möglichen Zusammenhang mit vaskulärer Pathologie hinweisen. Wichtig ist, dass trotz der Identifizierung dieses bildgebenden Profils die Kohorte 10 Monate nach der Infektion keine signifikanten neuropsychologischen Symptome aufwies.

Zusammenfassend integrieren diese Studien fortgeschrittene bildgebende Verfahren mit klinischen Daten, um einen umfassenden Blick auf VCI-bezogene Gehirnnetzwerkabnormalitäten zu bieten. Durch die Etablierung konzeptueller Modelle zur Erklärung von VCI schafft diese Dissertation die Grundlage für zukünftige translationale und klinische Forschungen, deren Ziel es ist, bildbasierte Diagnostik, Prognostik und individuell angepasste Therapieansätze für VCI zu optimieren.