Arylhydrocarbonrezeptor: Rollen bei Lebertoleranz und Leberentzündung

Abstract

Der Arylhydrocarbonrezeptor (Ahr) ist ein vielseitiger Immunmodulator und eine therapeutische Zielstruktur für die Induktion immunologischer Toleranz. Über seine Rolle in der hepatischen Immunregulation ist wenig bekannt. Diese Arbeit untersuchte, ob Toleranzmechanismen in Endothelzellen der Leber (LSECs) ebenfalls Ahr-abhängig sind und ob der Ahr die Verläufe entzündlicher Lebererkrankungen beeinflusst.

Ahr-defiziente LSECs zeigten in vitro eine erheblich beeinträchtigte Fähigkeit, regulatorische T-Zellen (Tregs) zu induzieren. In Mausmodellen entzündlicher Lebererkrankungen (Mdr2-Knockout, DDC-Fütterung, K14-OVAp) ergaben sich keine Hinweise für eine protektive Rolle des Ahr. Der als nichttoxisch geltende Agonist ITE aggravierte hingegen den Leberschaden im K14-OVAp Modell, vermutlich aufgrund einer gesteigerten Rekrutierung oder Proliferation reaktiver CD8+ T-Zellen in der Leber, und führte zu einer vermehrten Infiltration von Neutrophilen im Mdr2-Knockout-Modell.

Diese Arbeit etabliert erstmalig eine Rolle für den Ahr in LSECs bei der Induktion von Tregs. Im Kontext entzündlicher Lebererkrankungen sind Ahr-Agonisten möglicherweise schädlich.

The aryl hydrocarbon receptor (Ahr) is a versatile modulator of immune responses and a therapeutic target in autoimmune diseases. However, its role in hepatic immune homeostasis remains largely unknown. This thesis investigates the Ahr’s contribution to tolerogenic mechanisms in liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) and its impact on inflammatory liver diseases.

Ahr deficiency severely compromised LSECs’ ability to induce regulatory T cells (Tregs) in vitro. In mouse models of cholangitis (Mdr2 knockout, DDC feeding, K14-OVAp), no evidence of protective effects exerted by the Ahr was observed. Conversely, treatment with the non-toxic Ahr agonist ITE exacerbated liver damage and enhanced CD8+ T cell proliferation or infiltration in livers of K14-OVap mice. In Mdr2 knockout mice, neutrophil liver infiltration was increased by ITE treatment.

These results reveal Ahr as a key player in LSEC-mediated Treg induction. In the context of inflammatory liver disease, Ahr agonists might pose a risk.