Genetic Modifiers in Autosomal Dominant Alzheimer's Disease: Insights from APOE3ch and RELN-COLBOS genetic variants

Abstract

Autosomal dominant Alzheimer´s disease (ADAD) provides an invaluable framework for the study of Alzheimer´s disease (AD) pathogenesis. Approximately 90% of all ADAD cases are due to mutations in the PSEN1 gene. In Antioquia (Colombia), a large kindred of individuals carrying the PSEN1 E280A mutation (Paisa mutation) has been described. Affected individuals from this kindred have a very predictable clinical course, typically presenting with cognitive impairment by their mid-forties. Yet, inside this population, two carriers of rare genetic variants have shown a remarkable resilience and remained cognitively healthy for decades beyond the expected age of onset (AOO). This thesis recapitulates five publications describing the clinical course, neuropathological landscape, and molecular underpinnings of these protected cases. The first case was a female patient, homozygous for the rare APOEε3 Christchurch (APOE3ch) variant, while the second one was a male carrying the H3447R RELN variant (RELN-COLBOS). A more modest but still clinically significant delay in the AOO was observed in heterozygous carriers of APOE3ch. Aside from the cognitive preservation, the two protected subjects shared a high amyloid burden comparable to a typical PSEN1 E280A case but markedly limited or atypically distributed Tau pathology. 18F-Flortaucipir PET scan and postmortem assessment revealed that the APOE3ch homozygote had relative sparing in the frontal cortex and an unusually high Tau accumulation in the occipital cortex, while the RELN-COLBOS carrier showed a striking preservation of the entorhinal cortex, a highly susceptible structure in AD pathogenesis. A multimodal approach, including snRNA-seq and spatial transcriptomics of human tissue, the generation of iPSC with the same genetic background and key mutation documented in the subjects, as well as organoids, mouse models, and in vitro assays, was used to elucidate the cellular and molecular pathways responsible for the protection. APOE3ch protection seems to be linked to a reduced affinity of APOE for heparan sulfate proteoglycans, potentially impairing tau uptake and spread and reducing Tau hyperphosphorylation via enhanced Wnt/β-catenin signaling. RELN-COLBOS protection, on the other hand, would be related to reduced Tau hyperphosphorylation through increased Dab1 activity. Overall, the findings indicate that clinical protection against ADAD is possible, even in the context of a high amyloid burden, through mechanisms that mitigate Tau-mediated neurodegeneration and underscore the value of studying extreme phenotypes.

Die autosomal dominante Alzheimer-Krankheit (ADAD) bietet einen unschätzbaren Rahmen für die Untersuchung der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD). Ungefähr 90 % aller ADAD-Fälle sind auf Mutationen im PSEN1-Gen zurückzuführen. In Antioquia (Kolumbien) wurde eine große Verwandtschaft von Personen beschrieben, die die Mutation PSEN1 E280A (Paisa-Mutation) tragen. Die Betroffenen dieser Verwandtschaft haben einen sehr vorhersehbaren klinischen Verlauf, der typischerweise mit kognitiven Beeinträchtigungen im Alter von Mitte vierzig beginnt. Innerhalb dieser Population haben jedoch zwei Träger seltener genetischer Varianten eine bemerkenswerte Widerstandsfähigkeit bewiesen und sind jahrzehntelang über das erwartete Erkrankungsalter (AOO) hinaus kognitiv gesund geblieben. In dieser Arbeit werden fünf Veröffentlichungen rekapituliert, in denen der klinische Verlauf, die neuropathologische Landschaft und die molekularen Grundlagen dieser geschützten Fälle beschrieben werden. Bei dem ersten Fall handelte es sich um eine weibliche Patientin, die homozygot für die seltene APOEε3-Christchurch-Variante (APOE3ch) war, während der zweite Fall ein Mann war, der die RELN-Variante H3447R (RELN-COLBOS) trug. Bei den heterozygoten Trägern der APOE3ch-Variante wurde eine geringere, aber dennoch klinisch signifikante Verzögerung der AOO beobachtet. Abgesehen von der kognitiven Erhaltung wiesen die beiden geschützten Probanden eine hohe Belastung durch Amyloid auf, die mit einem typischen PSEN1 E280A-Fall vergleichbar war, aber eine deutlich begrenzte oder atypisch verteilte Tau-Pathologie. Die 18F-Flortaucipir-PET-Untersuchung und die postmortale Beurteilung ergaben, dass der APOE3ch-Homozygote eine relative Schonung des frontalen Kortex und eine ungewöhnlich hohe Tau-Akkumulation im okzipitalen Kortex aufwies, während der RELN-COLBOS-Träger eine auffällige Erhaltung des entorhinalen Kortex zeigte, einer bei der AD-Pathogenese sehr anfälligen Struktur. Ein multimodaler Ansatz, der snRNA-seq und räumliche Transkriptomik von menschlichem Gewebe, die Erzeugung von iPSC mit demselben genetischen Hintergrund und denselben Schlüsselmutationen, die bei den Probanden dokumentiert wurden, sowie Organoide, Mausmodelle und In-vitro-Tests umfasst, wurde verwendet, um die für den Schutz verantwortlichen zellulären und molekularen Signalwege aufzuklären. Der APOE3ch-Schutz scheint mit einer verringerten Affinität von APOE für Heparansulfat-Proteoglykane zusammenzuhängen, was möglicherweise die Aufnahme und Ausbreitung von Tau beeinträchtigt und die Hyperphosphorylierung von Tau über eine verstärkte Wnt/β-Catenin-Signalisierung verringert. Der Schutz durch RELN-COLBOS hingegen würde mit einer verringerten Tau-Hyperphosphorylierung durch erhöhte Dab1-Aktivität zusammenhängen. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass ein klinischer Schutz gegen ADAD möglich ist, selbst im Kontext einer hohen Belastung durch Amyloid , mit Hilfe von Mechanismen, die die Tau-vermittelte Neurodegeneration abschwächen, und unterstreichen den Wert der Untersuchung extremer Phänotypen.