Alzheimer Risk Gene Kif21b and Its Role in Tau Phosphorylation -Driven Cytotoxicity via TrkB-Related Signaling Pathways in Mus Musculus Domesticus

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the formation of amyloid plaques consisting of extracellular β-amyloid (Aβ) in the brain and neurofibrillary tangles (NFTs) containing hyperphosphorylated Tau in affected neurons causing cytotoxicity. One of the many genes found to be upregulated in the early stages of Alzheimer's disease is the kinesin-4 superfamily Kif21b, known to regulate the trafficking of the BDNF/TrkB complex, which supports neuronal survival and plasticity by activating several signaling pathways. However, the underlying cause of Kif21b upregulation and the mechanisms involved remain unclear. In this study, I observed increased phosphorylated Tau in Kif21b knockout (KO) neurons, confirming this phenotype as Kif21b-dependent. Furthermore, enriched phosphorylated Tau was identified in the synaptic region. Notably, Kif21b-depleted neurons present higher responses to NMDA and increased cytotoxicity following β-amyloid (Aβ) stimulation. Additionally, TrkB was detected re-distributed to the synaptic region, accompanied by reduced BDNF expression in the brain, suggesting a link between the downregulated PI3K/AKT signaling and upregulation of phosphorylated Tau. These results highlight the role of Kif21b in regulating Tau phosphorylation via the TrkB/BDNF-related signaling cascade, which may contribute to increased NMDAR activity and Aβ-induced cytotoxicity.

Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch die Bildung von Amyloid-Plaques, bestehend aus extrazellulärem β-Amyloid (Aβ) im Gehirn, und neurofibrillären Bündeln (NFTs), die hyperphosphoryliertes Tau in betroffenen Neuronen enthalten, gekennzeichnet ist und Zytotoxizität verursacht. Eines der vielen Gene, die in den frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit hochreguliert sind, ist Kif21b, ein Mitglied der Kinesin-4-Superfamilie. Kif21b reguliert den Transport des BDNF/TrkB-Komplexes, der durch die Aktivierung verschiedener Signalwege das Überleben und die Plastizität von Neuronen unterstützt. Die Ursache für die Hochregulation von Kif21b und die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch unklar. In dieser Studie beobachtete ich eine Zunahme von phosphoryliertem Tau in Kif21b Knockout (KO)-Neuronen und bestätigte, dass dieses Phänomen Kif21b-abhängig ist. Darüber hinaus wurde eine Anreicherung von phosphoryliertem Tau in der synaptischen Region festgestellt. Auffällig war, dass Kif21b-defiziente Neuronen eine erhöhte Antwort auf NMDA und eine verstärkte Zytotoxizität nach Stimulation mit β-Amyloid (Aβ) zeigten. Zusätzlich wurde eine Umverteilung von TrkB in die synaptische Region festgestellt, begleitet von einer verringerten BDNF-Expression im Gehirn. Dies deutet auf einen Zusammenhang zwischen der Herunterregulierung des PI3K/AKT-Signalwegs und der Hochregulierung von phosphoryliertem Tau hin. Diese Ergebnisse unterstreichen die Rolle von Kif21b bei der Regulation der Tau Phosphorylierung über den TrkB/BDNF-vermittelten Signalweg, der möglicherweise zu einer erhöhten NMDAR-Aktivität und Aβ-induzierten Zytotoxizität beiträgt.