Elektrophysiologische Effekte einer kombinierten subthalamischen und nigralen Tiefen Hirnstimulation bei Gangblockaden in der Parkinson-Krankheit

Abstract

Freezing of Gait (FoG) ist ein stark beeinträchtigendes motorisches Symptom der Parkinson-Krankheit, das durch eine episodische Unfähigkeit gekennzeichnet ist, effektive Schrittbewegungen auszuführen. Es wird angenommen, dass Gangblockaden durch einen plötzlichen Zusammenbruch des supraspinalen Gangnetzwerks ausgelöst werden. Die Tiefe Hirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN-THS) zeigt keine ausreichende klinische Wirkung auf FoG. Jüngste Studien legen nahe, dass eine zusätzliche Stimulation der Substantia nigra (STN+SN-THS) positive Effekte auf den FoG-Schweregrad von Parkinson-Patienten haben kann. Die Wirkungsweise von STN+SN DBS ist noch nicht geklärt. Ziel dieser Studie war es, die Effekte der STN+SN-THS auf die Gangleistung und die Aktivität des kortikalen Gangnetzwerks zu untersuchen. Wir untersuchten zwölf Parkinson-Patienten mit implantierten THS-Elektroden im STN/SN-Gebiet. Die Patienten führten stationäre Gangbewegungen ( „Stepping in Place“, SIP) unter ausgeschaltetem THS (STIM-OFF), STN-THS und STN+SN-THS durch. Mittels Beschleunigungssensoren und hochauflösender EEG wurden temporale Gangparameter berechnet und die kortikale Aktivität während Ruhe, effektivem SIP und FoG aufgezeichnet. Die Er-gebnisse wurden mit einer Kontrollgruppe altersgleicher gesunder Probandinnen und Probanden verglichen. Die Studie zeigte, dass die STN+SN-THS die Gangasymmetrie signifikant verbessern konnte ohne die Anzahl der Freezing-Episoden selbst zu beeinflussen. Auf neurophysiologischer Ebene konnten spezifische Unterschiede in der kortikalen Aktivität zwischen der subthalamischen und zusätzlicher nigralen Stimulation beobachtet werden. Während der STN-THS war das effektive SIP mit einer Desynchronisation der niedrig- und hochfrequenten Beta-Aktivität über der Zentralregion assoziiert während FOG-Episoden durch einen Anstieg der zentralen Alpha- und niedrigen Beta-Aktivität gekennzeichnet waren. Im Gegensatz dazu waren unter STN+SN-THS die Episoden von effektivem SIP mit einem Anstieg der niedrigfrequenten Beta-Aktivität über bifrontalen Arealen und FoG-Episoden durch einen Anstieg der frontalen hochfrequenten Beta-Aktivität gekennzeichnet. Diese Studie zeigt, dass die STN+SN-THS die temporale Gangkoordination verbessern und die Aktivität frontaler kortikaler Areale innerhalb des supraspinalen Gangnetzwerks modulieren kann und damit ein vielversprechendes therapeutisches Mittel zur Beeinflussung des dysfunktionalen Gangnetzwerks bei Parkinson-Patienten mit FoG darstellen könnte.

Freezing of Gait (FoG) is a debilitating motor symptom of Parkinson’s disease (PD) which is characterized by an episodic inability to perform effective stepping movements. Subtha-lamic deep brain stimulation (STN DBS) often shows insufficient clinical effects on FoG. The pathogenesis behind FoG is not yet fully understood. Previous research suggests that FoG reflects a sudden breakdown of the supraspinal gait network and that additional stim-ulation of the substantia nigra (STN+SN DBS) may improve freezing severity in PD patients. The mechanisms of the effects of STN+SN DBS remain unknown. The aim of this study was to analyze the effects of STN+SN DBS on gait performance and cortical gait network activity. We tested twelve patients with idiopathic PD and DBS electrodes implanted in the STN/SN border area. Patients performed stepping in place (SIP) movements under switched-off DBS (STIM-OFF), STN DBS, and STN+SN DBS. Synchronous recordings of high-density EEG and kinematic sensors were used to identify episodes of effective stepping and FoG. We analyzed temporal gait parameters and cortical brain activity. Patients performed the paradigm under their standard dopaminergic medication. Results were compared to a control group of age-matched healthy subjects. The study showed that additional nigral stimulation but not STN DBS alone improved step-time asymmetry during SIP without effecting the number of FoG episodes. Both STN DBS and STN+SN DBS normalized pathological alpha and beta oscillatory activity during rest and effective SIP. Of interest, specific differences in spatial and spectral cortical activity were observed between STN DBS and STN+SN DBS. During STN DBS, effective SIP was associated with a desynchronization of low- and high-beta activity over central areas, whereas FoG episodes during STN DBS were characterized by an increase in central alpha and low-beta activity. In contrast, effective SIP during STN+SN DBS was associated with an increase in low-beta activity over bifrontal cortical areas and FoG episodes occurring during STN+SN DBS were associated with an increase in frontal high-beta activity. This study demonstrates that STN+SN DBS may improve freezing-related temporal gait parameters and modulate the supraspinal gait network on cortical level by effecting oscillatory activity of frontal cortical areas during locomotion and freezing. Therefore, STN+SN DBS seems to represent a promising therapeutic tool to influence the dysfunctional gait network in PD patients suffering from FoG.