Age dependent and region specific alterations in the brain of CHL1 deficient mice : an emerging animal-based model of schizophrenia

Abstract

The thesis is about morphological alterations in different brain regions of CHL1 deficient mice which are similar to alterations found in the brains of schizophrenic patients. CHL1 (close homologue of L1) belongs to the immunoglobulin superfamily of adhesion molecules. It is implicated in neuronal migration, neurite outgrowth and synapse formation. Genetic linkage studies have identified the CHL1 gene as a putative susceptibility factor for schizophrenia and prepulse inhibition of acoustic startle has been found to be disrupted in CHL1 mutant mice. Disturbances in prepulse inhibition characterize major psychiatric disorders including schizophrenia. Morphometric as well as stereologic analyses of immunohistochemically identified major cell types were performed. Areas studied included the hippocampus, motor and cingulate cortex and the substantia nigra.The CHL1 mutation, in addition to causing gross structural abnormalities like ventriculomegalia and hippocampal dysplasia, affects inhibitory interneurons and the dopaminergic system in a region specific and age-related way that strikingly correlates with abnormalities observed in schizophrenic patients.

Die Arbeit beschäftigt sich mit morphologischen Veränderungen verschiedener Hirnregionen CHL 1-defizienter Mäuse und deren Aehnlichkeit mit Veränderungen in Gehirnen schizophrener Patienten. CHL 1 (close homologue of L1)ist ein Zelladhäsionsmolekül der Immunoglobulin superfamilie und ist verantwortlich fuer neuronale Migration, Wachstum von Neuriten und synaptische Plastizität. Hintergrund dieser Forschungsarbeit waren sowohl die Beschreibung einer Mutation im CHL1 Gen bei schizophrenen Patienten als auch die Beobachtung einer Beeinträchtigung der "prepulse inhibition of acoustic startle" bei CHL 1 defizienten Maeusen. Eine Beeinträchtigung der Prepulse inhibition wird häufig mit psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Es wurden sowohl morphometrische als auch stereologische Analysen immunhistochemisch identifzierter Zelltypen vorgenommen vor allem des Motorcortex, des cingulären Cortex, der Substantia Nigra und des Hippocampus. Die CHL 1 Mutation bewirkte grobe morphologische Veränderungen wie hippocampale Dysplasie und Ventrikulomegalie und betrifft das dopaminerge und GABAerge System verschiedener Hirnregionen. Auffallend war eine starke Altersabhängigkeit der Befunden.