Einfluss von Simvastatin auf den Muskel-Phänotyp von LArginin: Glycin-Amidinotransferase- und Guanidinoacetat- Methyltransferase-defizienten Mäusen

Abstract

Statine hemmen die Cholesterolbiosynthese, reduzieren das kardiovaskuläre Risiko und sind Mittel der ersten Wahl bei koronarer Herzkrankheit. Statin-induzierte Muskelbeschwerden sind eine häufige unerwünschte Arzneimittelwirkung und können zum Abbruch Therapie führen.

Vorarbeiten deuten auf einen Zusammenhang der L-Arginin:Glycin-Amidinotransferase (AGAT)-Aktivität und Statininduzierten Muskelsymptomen hin. Die AGAT katalysiert die Synthese L-Homoarginin (hArg) und Guanidinoacetat (GAA). GAA wird von der GAMT zur endogenen Cr Synthese verwendet. Ziel dieser Studie war es, ein Mausmodell für Simvastatin-induzierte Myopathien zu etablieren und den modulierenden Einfluss der AGAT und seinen Produkten hArg und Cr im Hinblick auf Myopathien zu untersuchen.

In einer Dosisfindungs-Kohorte wurden WT C57BL6/J Mäuse mit oralem Simvastatin behandelt und anschließend mit AGAT und GAMT-Knockout Tieren verglichen. Abschließend wurde der Einfluss von Cr und hArg untersucht. In cerebrovaskulären Patienten konnten wir verminderte GAA und hArg Blutkonzentrationen als Hinweis auf eine verminderte AGAT Expression und/oder Aktivität unter Statintherapie nachgewiesen. WT Mäuse unter Simvastatin-Therapie zeigten eine Reduktion der Muskulatur(EDL Durchmesser: 34,09±2,3 μm in der Kontrollgruppe, 25,46±2,82 μm in der 900 mg/kg Statin-Gruppe), verminderte AGAT Expression sowie reduzierte GAA und hArg Konzentrationen.

Im Vergleich zwischen AGAT KO (AGAT-/-) und AGAT überexprimierenden GAMT KO-Mäusen waren die Statin-Effekte in GAMT Tieren signifikant geringer ausgeprägt, was auf einen Cr unabhängigen Mechanismus hindeutet. Andererseits war die funktionelle Muskelleistung von AGAT-/- Mäusen unter Cr im Vergleich zu nicht substituierten Tieren höher. hArg-Substitution hatte keinen Effekt auf Statin-induzierte Myopathien in AGAT-/- Mäusen.

Unsere Ergebnisse deuten auf einen komplexen Mechanismus zwischen AGAT Expression/Aktivität und AGAT Produkten auf Statin-induzierte Myopathien hin. Weitere klinische und tierexperimentelle Studien sind notwendig, um den zugrundeliegenden Mechanismus aufzuklären und den Nutzen einer Cr-, hArg- oder GAA-Supplementierung zur Prophylaxe von Statin-induzierten Myopathien zu evaluieren.