Intrazelluläre TEAD– und Hippo–Signalweg–Expression im duktalen Adenokarzinom des Pankreas und der Leber: Prognostische Bedeutung für Metastasierung sowie Leberregeneration nach ALPPS

Abstract

Das Pankreaskarzinom (PDAC) wird zunehmend als systemische und weniger als lokale Erkrankung betrachtet. Hintergrund ist die Beobachtung, dass die Metastasierung bei PDAC-Patient:innen schon sehr früh beginnt. Dies wird durch die Veränderung des biochemischen Umfelds in anderen Organsystemen als dem Pankreas, insbesondere in der Leber, ermöglicht und spielt eine wichtige Rolle bei der Schaffung eines Umfelds für die Metastasierung. Der Hippo-Signalweg ist ein zentraler Signalweg zur Regulierung von Zellproliferation, Apoptose, Organgröße und Organhomöostase. Seine Rolle in der Progression und Metastasierung von PDAC ist mittlerweile gut etabliert. Im aktiven Zustand hemmt der Hippo-Signalweg die nukleäre Translokation seines Effektors yes-associated Protein (YAP), was die Progression von PDAC verlangsamt und die Metastasierung unterdrückt. Sobald der Signalweg jedoch inaktiv wird, wird YAP nicht mehr phosphoryliert und gelangt in den Zellkern. Dort bildet es einen Komplex mit den Transkriptionsfaktoren TEAD 1-4. Dies zusammen ist essenziell für die Aktivierung/Transkription von Zielgenen. Weder YAP noch TEAD besitzen allein eine ausreichend hohe Transkriptionsaktivität. Die aktivierten Zielgene können Tumorwachstum, Zellproliferation und die Metastasierung fördern, was die zentrale Rolle dieses Signalwegs bei der Krankheitsprogression und Regeneration verdeutlicht. Seit Jahren schon ist das Hauptaugenmerk der Wissenschaft auf eine effiziente Therapie oder Diagnosemöglichkeit für PDAC gerichtet.

Besonders TEAD2 hat sich in unseren Studien als unabhängiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben (OS) und das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei PDAC-Patient:innen herausgestellt. Therapeutische Ansätze, die die Funktion der TEAD-Proteine beeinflussen, könnten einen vielversprechenden Fortschritt in der Behandlung von PDAC darstellen. Hierzu zählen Strategien wie die direkte Hemmung von TEAD-Proteinen, der Einsatz von TEAD-Konkurrenten oder die Manipulation des nucleocytoplasmatic shuttlings (NCS), um TEAD im Zytoplasma zu sequestrieren. Diese therapeutischen Interventionen könnten sowohl auf Hippo/YAP-abhängige als auch auf unabhängige Regulationsmechanismen von TEAD abzielen. Weitere prospektive Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Ansätze zu überprüfen.

Bei metastasiertem PDAC stellt zudem die Behandlung der Metastasen in der Leber häufig Probleme dar. Für die Patient:innen werden zumeist Leberhypertrophie-Konzepte angewendet. Ein zweizeitiges Verfahren dafür ist die Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy (ALPPS). Diese Technik induziert Leberegeneration unter anderem über eine Inaktivierung des Hipposignalwegs und begünstigt so die Zellproliferation der Hepatozyten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine erhöhte nukleäre Expression von TEAD1 und TEAD4 vor einer ALPPS-Operation mit einer beeinträchtigten Leberregeneration assoziiert ist. Zudem scheint die zytoplasmatische Expression von TEAD1 in Hepatozyten in nicht näher beschriebener Weise, das DFS zu beeinflussen. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von TEAD für die Regulation des Hippo-Signalweg Outputs und das Potential für die klinische Entscheidungsfindung, insbesondere bei der Planung von ALPPS- Operationen und der Vorauswahl bzw. Eignung von Patient:innen.

Ein detailliertes Verständnis der Rolle des Hippo-Signalwegs und der TEAD-Proteine sowohl im Tumorgewebe als auch im Lebergewebe ist erforderlich, um deren weitreichende Bedeutung zu erfassen. Die Analyse der TEAD-Expression könnte zukünftig als Marker für die prognostische Beurteilung und die individuelle Behandlungsplanung dienen. Besonders vielversprechend ist die Möglichkeit, die regenerative Kapazität der Leber vor einem operativen Eingriff zu bewerten, um das Risiko postoperativer Komplikationen zu minimieren. Diese Ansätze könnten nicht nur die Prognose von Patient:innen mit PDAC verbessern, sondern auch die Therapieplanung bei anderen Erkrankungen, die durch eine gestörte Regeneration oder Metastasierung gekennzeichnet sind, revolutionieren.

Pancreatic carcinoma (PDAC) is increasingly regarded as a systemic rather than a local disease. The background for this viewpoint is the observation that metastasis in PDAC–patients begins very early. This is enabled by changes in the biochemical environment of organs other than the pancreas, particularly in the liver, and plays an important role in creating a suitable environment for metastasis. The Hippo signaling pathway (Hippo) is a central pathway for the regulation of cell proliferation, apoptosis, organ size, and organ homeostasis. Its role in the progression and metastasis of PDAC is now well established. In its active state, the Hippo–signaling pathway inhibits the nuclear translocation of its effector, yes-associated protein (YAP), which slows the progression of PDAC and suppresses metastasis. However, once the pathway becomes inactive, YAP is no longer phosphorylated and translocates into the nucleus. There, it forms a complex with the transcription factors of the TEAD family (TEAD1–4). This complex is essential for the activation/transcription of target genes. Neither YAP nor TEAD1–4 alone possess sufficiently high transcriptional activity. The activated target genes can promote tumor growth, cell proliferation, and metastasis, emphasizing the central role of this signaling pathway in disease progression and regeneration. For years, scientific attention has been devoted to an efficient therapy or diagnostic option for PDAC.

In particular, TEAD2 has emerged in our studies as an independent prognostic factor for overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) in patients with PDAC. Therapeutic approaches that influence the function of the TEAD1–4–transcription factors could represent a promising advancement in the treatment of PDAC. Such strategies include the direct inhibition of specific TEAD–transcription factors, the use of specific TEAD competitors, or the manipulation of nucleocytoplasmic shuttling (NCS) to sequester TEAD1–4 in the cytoplasm. These therapeutic interventions could target both Hippo/YAP-dependent and independent regulatory mechanisms of TEAD1–4. Further prospective studies are required to assess the efficacy and safety of these approaches.

In metastatic PDAC, the treatment of metastases in the liver frequently presents challenges. For these patients, liver hypertrophy concepts are commonly employed. A two-stage procedure for this is the Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy (ALPPS). This technique induces liver regeneration, among others, via inactivation of the Hippo–signaling pathway and thereby facilitates the proliferation of hepatocytes. Our results show that increased nuclear expression of TEAD1 and TEAD4 prior to an ALPPS–operation is associated with impaired liver regeneration. In addition, cytoplasmic expression of TEAD1 in hepatocytes appears to influence DFS in ways not yet clearly described. These findings underscore the importance of TEAD1–4 in regulating the Hippo–signaling pathway output and its potential for clinical decision-making, especially in planning ALPPS operations and in the preselection or suitability of patients.

A detailed understanding of the role of the Hippo–signaling pathway and TEAD1–4 transcription factors in both tumor and liver tissue is necessary to grasp their far-reaching significance. Analysis of TEAD1–4–expression and their intracellular distribution could in the future serve as a marker for prognostic assessment and individualized treatment planning. Particularly promising is the possibility of assessing the regenerative capacity of the liver prior to surgical intervention in order to minimize the risk of postoperative complications. These approaches could not only improve the prognosis of patients with PDAC, but also revolutionize treatment planning in other diseases characterized by impaired regeneration or metastasis.