HMGB1 als potenzieller Marker bei Leberzirrhose: Untersuchung der Plasmakonzentration von HMBG1 bei Patienten mit kompensierter und dekompensierter Leberzirrhose

Abstract

Der Fokus dieser Arbeit liegt auf dem im menschlichen Körper ubiquitär vorkommenden Molekül HMGB1, das sowohl intra- als auch extrazelluläre Funktionen erfüllt. Intrazellulär beeinflusst es zusammen mit Histon H1 die Struktur der DNA, während es extrazellulär vorwiegend als Damage Associated Molecular Pattern (DAMP) fungiert. HMGB1 fördert sowohl sterile als auch unsterile Entzündungen und spielt eine wesentliche Rolle bei fibrotischen Prozessen. Während die Rolle von HMGB1 bei akuten Entzündungen gut untersucht ist, bleibt seine Funktion bei chronischen Prozessen, wie sie zur Leberzirrhose führen, weniger erforscht. Angesichts der Eigenschaften von HMGB1 als DAMP und der bisherigen Forschung deutet Vieles darauf hin, dass dieses Protein ein pathophysiologischer Treiber der sterilen Inflammation bei Leberzirrhose ist. Ziel dieser Arbeit war es, HMGB1 in verschiedenen Stadien der Leberzirrhose (kompensiert und dekompensiert) zu charakterisieren, die Sezernierungsquelle zu identifizieren und den Einfluss der portalen Hypertension sowie dessen Senkung durch einen transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS) auf die HMGB1-Plasmakonzentration zu untersuchen. Zudem wurden Faktoren wie Alter, Geschlecht sowie Begleiterkrankungen hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die HMGB1-Konzentration untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Patienten mit einer kompensierten Leberzirrhose im Cubitalvenenblut höhere HMGB1-Werte zeigten als dekompensierte Patienten. Als hauptsächlicher Ursprungsort von HMGB1 im Blut stellte sich der enterohepatische Trakt heraus. Als mögliche Ursachen hierfür wurden der erhöhte portalvenöse Druck untersucht sowie die pathologische Vermehrung und Translokation von Darmbakterien im Rahmen einer Leberzirrhose diskutiert, wobei sich keiner dieser Faktoren als isolierte Ursache für erhöhte HMGB1 Konzentrationen im enterohepatischen Trakt herausstellte. Nach der Anlage eines TIPS (dekompensiert) zeigte sich im zeitlichen Verlauf ein signifikanter Anstieg der HMGB1-Konzentration im Blut, die den Werten der kompensierten Kohorte ähnelten. Dies wirft die Frage auf, ob HMGB1 als inverser Marker fungieren könnte. Ein möglicher Erklärungsansatz ist die These, dass Hepatozyten eine geringere Resistenz gegenüber zellstressenden Faktoren (z.B. Druck oder Noxen) aufweisen als Myofibroblasten, sich jedoch das Lebergewebe jedoch nach der TIPS-Anlage durch den gesenkten portalvenösen Druck zugunsten der Hepatozyten erholt. Weitere untersuchte Faktoren wie Alter, Geschlecht, die Ätiologie der Leberzirrhose, Diabetes mellitus Typ II oder fortgesetzter Alkoholmissbrauch zeigten keinen signifikanten Einfluss auf die HMGB1-Werte. Ein histologischer Nachweis für die Hypothese, dass die HMGB1-Konzentration invers mit der Regeneration des funktionellen Lebergewebes zusammenhängt, welches anfälliger für zellstressende Faktoren ist als Bindegewebszellen, steht noch aus. Hier könnten elastographische Methoden eingesetzt werden, um den Leberumbau besser zu quantifizieren.

This work focuses on the molecule HMGB1, which is ubiquitous in the human body and has both intracellular and extracellular functions. Intracellularly, it interacts with histone H1 to influence the structure of DNA, while extracellularly it acts primarily as a damage-associated molecular pattern (DAMP). HMGB1 promotes both sterile and non-sterile inflammation and plays a major role in fibrotic processes. While the role of HMGB1 in acute inflammation is well understood, its function in chronic processes, such as those leading to cirrhosis, is less understood. Given the properties of HMGB1 as a DAMP and previous research, evidence suggests that this protein is a pathophysiological driver of sterile inflammation in cirrhosis. The aim of this study was to characterize HMGB1 in different stages of liver cirrhosis (compensated and decompensated), to identify the source of secretion and to investigate the influence of portal hypertension and its reduction by transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) on HMGB1 plasma concentrations. In addition, confounding factors such as age, sex and comorbidities were examined for their effect on HMGB1 concentrations. The results showed that patients with compensated liver cirrhosis had higher levels of HMGB1 in the cubital vein blood than decompensated patients. The enterohepatic tract was found to be the main site of origin of HMGB1 in the blood. Increased portal venous pressure and the pathological proliferation and translocation of intestinal bacteria in the context of liver cirrhosis were discussed as possible causes for this, although none of these factors was found to be the isolated cause of increased HMGB1 concentrations in the enterohepatic tract. After the establishment of a TIPS (decompensated cohort), there was a significant increase in the HMGB1 concentration in the blood over time, which was similar to the values of the compensated cohort. This raises the question of whether HMGB1 acts as an inverse marker. One possible explanation is that hepatocytes are less resistant to cell-stressing factors (e.g. pressure or noxious agents) than fibrocytes, but that liver tissue recovers after TIPS in favor of hepatocytes. Other investigated factors such as age, gender, the etiology of liver cirrhosis, Diabetes mellitus type II or continued alcohol abuse showed no significant influence on HMGB1 levels. Histological evidence for the hypothesis that HMGB1 levels are inversely related to the regeneration of functional liver tissue, which is more susceptible to cell stress than connective tissue cells, is still pending. Here, elastographic methods could be used to better quantify liver remodeling.