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Titel: Mutationsanalyse von EYA1 in einer unselektierten Kohorte von 135 Kindern mit kongenitalen Anomalien der Niere und ableitenden Harnwege (CAKUT)
Sonstige Titel: EYA1 mutation screening in 135 children affected by congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT)
Sprache: Deutsch
Autor*in: Berger, Anne Katrin
Schlagwörter: EYA1; CAKUT; BOR-Syndrom; Mutationsanalyse; EYA1; CAKUT; BOR-syndrome; mutational analysis
GND-Schlagwörter: Niere; Niereninsuffizienz; Missbildung; Molekulargenetik; Genmutation; Kinderheilkunde; Transkriptionsfaktor
Erscheinungsdatum: 2005
Tag der mündlichen Prüfung: 2006-09-11
Zusammenfassung: 
Angeborene Anomalien der Niere und ableitenden Harnwege (CAKUT, congenital anomalies of the kidney and urinary tract) sind die Hauptursache für Nierenversagen im Kindesalter und manifestieren sich hauptsächlich sporadisch. EYA1 ist ein nephrogenetisch essentieller nukleärer Transkriptionsmodulator von dem bekannt ist, daß Mutationen mit dem Branchio-Oto-Renalen (BOR) und Branchio-Oto (BO) Syndrom assoziiert sind.
Ziel der vorliegenden Untersuchung war die Evaluation der Relevanz von EYA1 Mutationen für die Genese non-syndromaler CAKUT Fälle. Vor dem Hintergrund der Arbeitshypothese, daß EYA1 Mutationen zu einem nicht unerheblichen Prozentsatz bei Kindern mit isoliertem CAKUT Syndrom an der Pathogenese beteiligt sein könnten, wurde in einem Kollektiv von 135 unselektierten pädiatrischen CAKUT Patienten eine systematische Mutationsanalyse in EYA1 durchgeführt. Bei einer Patientin wurde eine heterozygote Mutation (R440Q) identifiziert. Diese Patientin zeigte bei sorgfältiger klinischer Reevaluation syndrom-typische extrarenale Manifestationen, die dem BOR Syndrom entsprechen. Überträgerin von R440Q ist die vom BO Syndrom betroffene Mutter. R440Q ist in der evolutionär hochkonservierten EYA Domäne lokalisiert, die organogenetisch essentiell für Proteininteraktion und Signaltransduktion ist.
Insgesamt weisen die Daten der Mutationsanalyse daraufhin, daß EYA1 Mutationen für die Pathogenese non-syndromaler CAKUT Fälle keine wesentliche Rolle zu spielen scheinen, sondern mehrheitlich mit einem komplexen und spezifischen klinischen Fehlbildungssyndrom assoziiert sind. Eine sorgfältige Suche nach extrarenalen Symptomen sollte bei allen CAKUT Patienten durchgeführt werden und rechtfertigt im positiven Falle eine genetische Diagnostik.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden weiterhin sieben in EYA1 auftretende Polymorphismen erfaßt und statistisch ausgewertet. Für einen gekoppelten PM ist für den Haplotyp 1755 C / IVS 15-23 G eine Assoziation mit CAKUT nicht auszuschließen. Zur Verifizierung dieses Befundes sollten weitere Untersuchungen an einer neuen CAKUT Kohorte erfolgen.

EYA1 (eyes absent 1) is a nuclear transcriptional modulator, involved in regulating inductive signals during early steps of nephrogenesis. Dominant mutations in EYA1 underlie the Branchio-Oto-Renal (BOR) syndrome, characterized by a highly variable combination of renal, branchial and oto-acustical anomalies.
To evaluate the relevance of EYA1 mutations in children with congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) we used SSCP and direct sequencing techniques to analyze 135 european patients (34% female, 66% male). 19% of the patients showed renal dysplasia, 17% hypoplastic kidneys and 14 % multicystic renal dysplasia, frequently associated with VUR. 18% of the patients showed additional extrarenal symptoms. We identified one EYA1 mutation (R440Q) in a patient phenotypically affected by BOR syndrome (renal dysplasia, preauricular pits and branchial cysts) and in the patients mother who also showed findings of BOR syndrome. R440Q affects the EYA-domain and has already been detected in a BOR patient in 1997.
These results demonstrate that mutations in EYA1 are not relevant for the pathogenesis of sporadic CAKUT, but is associated with a complex clinical syndrome. Examination for extrarenal symptoms should be performed in all patients with CAKUT.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/1494
URN: urn:nbn:de:gbv:18-30590
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Müller-Wiefel, Dirk E. (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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