Untersuchung der Funktion von Apolipoprotein AV im homolog defizienten Mausmodell

Abstract

Das in der vorliegenden Arbeit untersuchte Apolipoprotein AV wurde im Jahr 2001 durch vergleichende Sequenzanalyse und als ein mit der frühen Phase der Leberregeneration assoziiertes Protein entdeckt. Apo AV ist assoziiert mit Änderungen im Triglyzeridspiegel und mit der Familiären Kombinierten Hyperlipoproteinämie. In vivo Studien an genetisch veränderten Mäusen zeigten, dass Apo AV transgene Tiere einen um zwei Drittel niedrigeren und Apo AV knockout Mäuse einen vierfach höheren Triglyzeridspiegel als die jeweilige Kontrollgruppe haben.

Zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der Apo AV vermittelten Senkung der plasmatischen Triglyzeride wurden in vivo Studien mit Apo AV defizienten Mäusen und Kontrollen durchgeführt. Hierdurch konnten Auf- und Abbauraten von radioaktiv markierten Lipoproteinen sehr geringer Dichte zwischen knockout Mäusen und heterozygoten Kontrollgruppen verglichen werden.

Im erstellten Lipoproteinprofil zeigten sich zwischen Wildtyp und Apo AV knockout Mäusen beträchtliche Unterschiede bezüglich der Triglyzeridkonzentration in der VLDL-Fraktion. Apo AV defiziente Tiere besitzen gegenüber Wildtyp Mäusen einen um fast zwei Drittel erhöhten VLDL-Triglyzeridspiegel.

In der anschließenden Produktionsstudie zeigte sich, dass die hepatische VLDL-Produktion durch Apo AV geringfügig gesenkt wird, dieser Effekt scheint jedoch nicht von physiologischer Bedeutung zu sein. Abbaustudien mit VLDL-Triglyzeriden und –Apolipoproteinen ergaben eine deutliche Beschleunigung der plasmatischen Elimination dieser Partikel in Gegenwart von Apo AV, wobei Triglyzeride noch schneller abgebaut werden als ganze Lipoproteine. Bezüglich der Organaufnahme zeigte sich nur in der Leber eine signifikante Erhöhung der Aufnahme VLDL-Apolipoproteinen.

Die Apo AV-vermittelte Reduktion der Plasmatriglyzeride beruht demnach auf einer Akzeleration der Hydrolyse triglyzeridreicher Partikel. Die hepatische VLDL-Produktion wird durch AV nicht beeinträchtigt. Diese Ergebnisse sind von potenzieller Bedeutung für die Aufklärung der Entstehung von Fettstoffwechselstörungen und der Arteriosklerose beim Menschen und eröffnen neue Möglichkeiten für einen Therapieansatz.