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Titel: Rolle der Aldehyddehydrogenase Typ 2 für die Bioaktivierung von Nitroglycerin in menschlichen Venen
Sonstige Titel: Role of aldehyde dehydrogenase type 2 for bioactivation of nitroglycerin in human veins
Sprache: Deutsch
Autor*in: Hüllner, Martin W.
Schlagwörter: NO; Aldehyddeydrogenase; ALDH; ALDH2; Ethoxycyclopropanol; Western Blot; Chloralhydrat; Cyanamid; Isoflavone; eNOS; NOS
GND-Schlagwörter: Nitroglycerin; Gefäß; Vene; Kontraktion; Mensch; Aktivität; Enzymaktivität; Immunfluoreszenz; Polymerase-Kettenreaktion
Erscheinungsdatum: 2007
Tag der mündlichen Prüfung: 2007-11-26
Zusammenfassung: 
Hintergrund: Glyceroltrinitrat ist ein häufig und seit langem eingesetztes Pharmakon, für dessen Wirkung eine Biotransformation notwendig ist. Am Tiermodell gibt es Hinweise dafür, dass in glatten Muskelzellen der Gefäße die mitochondrial lokalisierte Aldehyddehydrogenase 2 (ALDH2) das hauptverantwortliche Enzym für die Bioaktivierung von Glyceroltrinitrat ist. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob dies auch für Kapazitätsgefäße des Menschen zutrifft, die Hauptwirkorte dieses Medikaments sind.
Methoden: In humanen Venen wurde mittels RT-PCR, Western Blot, Immunfluoreszenz und optisch-enzymatischem Test die Expression der ALDH2 bzw. das Vorkommen von Aldehyd-Dehydrogenase-Aktivität untersucht. In Organbädern wurden Kontraktionsexperimente an menschlichen Venen durchgeführt. Hierbei wurde der Effekt von Inhibitoren der ALDH2 auf die Vasokonstriktion durch den Alpha-Agonisten Phenylephrin und die Relaxation durch Glyceroltrinitrat (biotransformationsabhängig) und DEA-NONOat (direkter NO-Donator) untersucht.
Ergebnisse:
1. Das Gen für ALDH2 wird in den Zellen der humanen Venenwand transkribiert.
2. ALDH2-Protein wird in den Zellen der humanen Venenwand exprimiert.
3. Die glatten Muskelzellen sind der Hauptexpressionsort der ALDH2 in menschlichen Venen.
4. In humanem Venengewebe konnte enzymatische Aldehyd-Dehydrogenase-Aktivität im Bereich des pH-Optimums von ALDH2 nachgewiesen werden.
5. Für drei chemisch unterschiedlich wirkende ALDH2-Inhibitoren (Chloralhydrat, Cyanamid, Ethoxycyclopropanol) konnte eine Potenzminderung der vasodilatierenden Wirkung von Glyceroltrinitrat gezeigt werden. Die Phenylephrin-induzierte Vasokontraktion und die NO-induzierte Vasodilatation blieben jeweils unbeeinflusst, so dass unspezifische Effekte der Inhibitoren auf die Kontraktion und die Wirkung von NO ausgeschlossen werden konnten.
Schlussfolgerungen: Zusammengenommen legen der Nachweis der ALDH2 in menschlichen Venen und die selektive Hemmung des relaxierenden Effekts von Glyceroltrinitrat bei klinisch relevanten Konzentrationen unter Inhibition der ALDH2 eine zentrale Rolle dieses Enzyms für die Biotransformation von Glyceroltrinitrat in den Kapazitätsgefäßen des Menschen nahe.

Recent studies suggest that the mitochondrial
aldehyde dehydrogenase (ALDH)2 is involved
in vascular bioactivation of nitroglycerin (GTN).
However, neither expression of ALDH2 nor its functional
role in GTN bioactivation has been reported for
the main drug target in humans, namely capacitance
vessels. We investigated whether ALDH2 is expressed
in human veins and whether inhibition of the enzyme
attenuates nitroglycerin effects in these vessels. We
determined expression of ALDH2 and dehydrogenase
activity in human veins by reverse transcriptase-polymerase
chain reaction, Western blotting, and immunofluorescence
microscopy. In vitro contraction experiments
were performed in the presence or absence of
the ALDH inhibitors chloral hydrate, cyanamide, and
ethoxycyclopropanol. Concentration response curves
were determined for the alpha-agonist phenylephrine, nitroglycerin,
and the direct NO donor diethylamine
NONOate (DEA-NONOate). ALDH2 expression was
largely confined to smooth muscle cells as determined
by confocal immunofluorescence microscopy. Contractile
responses to phenylephrine were unaffected by all
ALDH inhibitors tested. In clear contrast, the ALDH
inhibitors significantly reduced the potency of nitroglycerin
by approximately 1 order of magnitude
(P<0.01). Neither of the inhibitors affected the potency
of the direct NO donor DEA-NONOate, which
ruled out nonspecific effects on the NO signaling
cascade. In human capacitance vessels, ALDH2 is a key
enzyme in the biotransformation of the frequently used
antianginal drug nitroglycerin.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/1994
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35643
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Eschenhagen, Thomas (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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