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Titel: Das Dipeptidyl-Aminopetidase-ähnliche Protein DPP6 als Bestandteil kardialer Kaliumkanalkomplexe
Sprache: Deutsch
Autor*in: Tozakidou, Magdalini
Schlagwörter: Kv4.2; DPPs
GND-Schlagwörter: Kaliumkanal; Untereinheit
Erscheinungsdatum: 2008
Tag der mündlichen Prüfung: 2008-09-23
Zusammenfassung: 
Spannunsgesteuerte K+ (Kv)-Kanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Erregbarkeit von Muskel- und Nervenzellen. Kv4-Kanäle bilden das molekulare Korrelat für die Poren-formenden a-Untereinheiten der schnellen Komponente eines transienten Auswärtsstroms (Ito,f) in Kardiomyozyten und des somatodendritischen A–Typ-Stroms (ISA) in Neuronen. Unter pathophysiolgischen Bedingungen wie z. B. bei Hypertrophie, kortikalen Missbildungen oder einer Temporallappenepilepsie ist die Oberflächenexpression der Kv4-Kanäle bzw. die Ito-Stromkomponente stark reduziert. Kv4-Kanäle bilden Komplexe mit akzessorischen Untereinheiten, den Ca2+-bindenden Kv-Kanal-Interagierenden Proteinen (KChIPs) und Dipeptidyl-Aminopeptidase-verwandten Proteinen (DPPs). Beide akzessorischen Untereinheiten beeinflussen neben der funktionellen Oberflächenexpression auch das Schaltverhalten der Kv4-Kanäle. Die Interaktion von Kv4-Kanälen mit KChIPs wird bereits seit einiger Zeit im Detail untersucht, und entsprechende molekulare Kv4-Strukturdeterminanten konnten identifiziert werden. Die Interaktion von Kv4-Kanälen mit DPPs ist dagegen bisher unzureichend erforscht. In der vorliegenden Arbeit wurde daher in HEK293-Zellen mit der Patch-Clamp-Technik zunächst die Auswirkung von DPP6 auf das Kanalschaltverhalten von Kv4.2 untersucht. Bereits bekannte Effekte einer Koexpreesion auf die Aktivierung und Inaktivierung, welche beide durch DPP6 beschleunigt werden, konnten bestätigt werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass DPP6 nicht nur die Inaktivierung, sondern auch die Deaktivierung von Kv4.2 Kanälen beschleunigt. Interessanterweise war der Effekt auf die Deaktivierung bei einer N-terminalen Deletionsmutante besonders ausgeprägt. Für die Untersuchung struktureller Determinanten für die Kv4.2-DPP6-Interaktion wurden Kv4.2 Punktmutanten des S2-Segmentes verwendet, die homolog waren zu Kv4.3 Mutanten mit einer Bindungsdefizienz für DPP10. Die Messungen lieferten Hinweise darauf, dass die Interaktion zwischen Kv4.2 und DPP6 sich von der Interaktion zwischen Kv4.3 und DPP10 unterscheidet. Die funktionelle Charakterisierung ternärer Komplexe bestehend aus Kv4.2 + DPP6 + KChIP2.1 ergab, dass die Effekte der beiden akzessorischen Untereinheiten additiv sind. Dies lässt vermuten, dass die Wirkungen von DPP6 und KChIP2.1 über zwei verschiedene Mechanismen vermittelt werden.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2283
URN: urn:nbn:de:gbv:18-38532
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Ehmke, Heimo (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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