Standardisierte parenterale Zubereitungen - Innovation für die Arzneimittelsicherheit in der Intensivmedizin

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit allen sieben Stationen der Klinik für Intensivmedizin eine Standardisierung der zur Dauerinfusion eingesetzten Wirkstoffe eingeführt. Diese Standardkonzentrationen im Perfusor können über die Laufgeschwindigkeit patientenindividuell dosiert werden. Ziel der standardisierten Herstellungstechnik der Infusionslösungen war eine erhöhte Arzneimitteltherapiesicherheit.

Um die Herstellungsqualität der parenteralen Zubereitungen von der Pflege auf Schwankungen zwischen tatsächlichem und zu erwartendem Gehalt zu prüfen, wurden 115 Zubereitungen untersucht. Für einen direkten Vergleich mit der Herstellungsqualität der Apotheke wurden parallel zu den Stationsproben auch 100 Zubereitungen der Apotheke getestet. Eine zugelassene Abweichung von weniger als 5% vom deklarierten Wert zeigten 60 (52%) der Stationsproben und 83 (83%) der Apothekenproben. Eine Abweichung zwischen 5% und 15% vom deklarierten Wert zeigten 39 (34%) der Stations- und 17 (17%) der Apothekenproben. 15 (13%) Stationsproben zeigten Abweichungen zwischen 15% und 45 %. Die größte Abweichung einer Untersuchungslösung, die auf der Station hergestellt worden ist betrug über 55% vom deklarierten Gehalt.

Grundvoraussetzung für eine Produktion der Standardkonzentrationen in der Apotheke ist die geeignete physikalisch-chemischen Haltbarkeit der applikationsfertigen Infusionslösungen. Von 40 untersuchten Wirkstoffen konnten nach Beendigung der Datenrecherche 12 physikalisch-chemischen Haltbarkeitsdaten festgelegt werden. Die physikalisch-chemische Haltbarkeit von Nimodipin (0,2mg/ml) und Amiodaron (21mg/ml) in Standardkonzentration wurden untersucht und mit 28 Tagen bzw. 66 Tagen vergeben.

Eine Grenze für das System „Herstellung von applikationsfertigen Perfusoren in der Apotheke“ ziehen Trockensubstanzen in kleinen Injektionsflaschen. Das Lösen muss manuell erfolgen, daraus resultieren Schwankungen im Gehalt der Stammlösung, die dann an die Zubereitung weitergegeben werden.

Um Herstellungsfehler zu verringern, wurden alle Standardkonzentrationen auf Möglichkeit der Herstellung in der Apotheke geprüft. Folgende Bedingungen müssen dafür erfüllt sein: 1. Der Bedarf des jeweiligen Wirkstoffes muss mindestens so hoch sein, dass innerhalb der Haltbarkeit die Chargengröße von 100 Einheiten produziert und appliziert werden kann. 2. PVC-Verträglichkeit des Wirkstoffes, derzeit ist kein anderer Schlauchtyp zur Abfüllung der Spritzen aus der Bulklösung verfügbar. 3. Große Volumina des Fertigarzneimittels, damit die Produktion der Bulklösung dem Personal in der Apotheke zugemutet werden kann.

Anhand dieser Kriterien wurden acht Wirkstoffe in zehn Standardkonzentrationen bestimmt, für die eine Standardproduktion in der Apotheke möglich ist: Furosemid (5 mg/ml), Glutamin (200 mg/ml), Heparin (5.000 und 20.000 I.E./ml), Kaliumchlorid (1 mmol/ml), Midazolam (1 mg/ml), Nimodipin (0,2 mg/ml), Propofol (20 mg/ml) und Sufentanil (5 und 15 µg/ml).

Zusätzlich zu einer Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit wurde die Wirtschaftlichkeit der Produktion von Standardperfusoren in der Apotheke bestätigt. Im Jahr 2007 wurden in der KIM ca. 90.000 applikationsfertige Standardperfusoren in den genannten Konzentrationen zubereitet. Durch die zentrale Produktion dieser Menge in der Apotheke ist durch geringere Gesamtprozesskosten ein Einsparungspotential von mindestens 12% vorhanden.

Das Konzept einer Versorgung der KIM mit applikationsfertigen Standardperfusoren aus der Apotheke gilt es jetzt in die Praxis umzusetzen.

Within the scope of this study, standard concentrations of common parenteral drug infusions were agreed and delivered, in cooperation with the Department of Intensive Care. Patient specific dosing was executed by an individualised rate of infusion. The goal of this standardization of the working process was increased pharmaceutical drug safety for parenteral use.

In order to monitor production quality, 115 standard concentrations, prepared by nursing staff and 100 standard concentrations prepared by pharmacy, were analyzed. An acceptable deviation of less than 5% from label claim was shown in 60 (52%) ward samples and 83 (83%) pharmacy samples. A deviation of 5% to 15% of the declared value was shown in 39 (34%) samples and 17 (17%) respectively. A further deviation up to 45 % was found in 15 (13%) ward samples. One ward sample represented a deviation of more than 55%.

A basic prerequisite for the production of ready-to-use-syringes in the pharmacy is a suitable physico-chemical shelf life. After data research, physico-chemical shelf life for 12 out of 40 studied drugs could be determined. The physico-chemical shelf-life of nimodipin (0.2 mg/ml) and amiodaron (21 mg/ml) in standard concentrations were tested and determined to be 28 days resp. 66 days.

One limitation in the production of ready-to-use syringes in the sterile department of the pharmacy is the variation in the reconstituted drug solutions especially in small vials. Due to the difficult reconstitution process deviations of more than 5 % of the base solution may occur.

With these findings in mind, all standard concentrations were tested for potential production in pharmacy in order to ensure content unconformity and to prevent quality related issues. The following preconditions must be fulfilled:

1. Consumption of respective drug must be high enough that a batch of 100 units could be produced and used within its shelf life. 2. The agent must be PVC-line compatible, as there is no other formulation available. 3. The volume of drugs per container must increase to ensure product conformity and admixture efficiency.

Based on these criteria, eight agents were identified, for which a standard production in the pharmacy was considered: furosemide (5 mg/ml), glutamine (200 mg/ml), heparin (5,000 und 20,000 I.E./ml), midazolam (1 mg/ml), nimodipine (0.2 mg/ml), propofol (20 mg/ml) potassium chloride (1 mmol/ml) and sufentanil (5 und 15 µg/ml).

Apart from increased drug safety, the project revealed a potential annual cost-saving. In 2007 the nursing staff of the intensive care units produced ca. 90,000 syringes in standard concentrations. A production transfer into the central pharmacy would reduce total manufacturing costs by at least 12%.

The concept of pre-filled standard concentrations in ready-to-use-syringes supplied from central pharmacy to the department of intensive care now needs to be put into practice.