Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: Strukturvariationen von Glykolohydrazonoestern mit potentieller antiplasmodialer Aktivität
Sonstige Titel: Structure modifications of glycolohydrazonates with potential antiplasmodial activity
Sprache: Deutsch
Autor*in: Meurer, Ronald
Schlagwörter: Glykolohydrazonoester; Thionoester; Amidrazone; bifunktionelle Hydrazonate; Glycolohydrazonate; Thionoester; Amidrazones; bifunctional hydrazonates
GND-Schlagwörter: MalariaGND
Malaria tropica
Organische Synthese
Struktur-Aktivitäts-BeziehungGND
Heterocyclische Verbindungen
Erscheinungsdatum: 2008
Tag der mündlichen Prüfung: 2009-01-16
Zusammenfassung: 
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Darstellung verschiedenartiger alpha-Hydroxyglykolohydrazonaten sowie alpha-Hydroxyglykolohydroximaten, welche hinsichtlich einer potenziellen antiplasmodialen Aktivität getestet werden sollten. Die Abwandlungen der antiplasmodialen Leitstruktur zur Erschließung neuer (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureester sollten zum Verständnis der Struktur-Aktivitäts-Beziehung beitragen.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein ergiebiges Syntheseverfahren zur Gewinnung der (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureestern entwickelt. Obschon sich die (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureestern durch die Reaktion von alpha-Hydoxyimidoesterhydrochloriden mit Carbazaten darstellen ließen, konnte hierbei die Entstehung eines Konkurrenzproduktes beobachtet werden.
Einen selektiveren Weg bietet die Umsetzung der Thiocarbonsäure-O-ester, welche durch die Sulfhydrolyse der alpha-Hydoxyimidoester-hydrochloride erschlossen wurden, mit Carbazaten, wodurch die Glykolohydrazonate in Ausbeuten von 67-87% resultierten.
Weitere alpha-Hydroxyglykolohydrazonate sowie alpha-Hydroxyglykolohydroximate konnten durch diese Darstellung erschlossen werden.
Die Umsetzung von O-unsubstituierten alpha-Hydroxyglykolohydroximate mit Isocyanaten in Gegenwart von DMAP liefert in Ausbeuten von 69-75% die (E/Z)-Alkyl-/Aryl-N-alkyl-/arylcarbamoyloxy-2-hydroxy-2-(alkyl/aryl)-propanimidate.
Die basenkatalysierte Umsetzung der (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureestern liefert unter Wärmeeinwirkung infolge einer intramolekularen Cyclisierung die 5-Alkoxy-6-alkyl-6-phenyl-3,6-dihydro-[1,3,4]-oxadiazin-2-one.
Die mikrowellenunterstützte Cyclisierung ging mit wesentlich kürzeren Reaktionszeiten sowie höheren Ausbeuten einher.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden N-substituierte Amidrazone sowie N-substituierte Amidoxime hergestellt. Hierfür wurden die alpha-Hydroxyimidoester-hydrochloride mit Hydrazinen bzw. Hydroxylaminen umgesetzt. Durch die Verwendung aprotischer Lösungsmittel wie Dichlormethan konnte die Entstehung von Konkurrenzprodukten auf ein Minimum reduziert werden.
Durch die Reaktion der alpha-Hydroxyimidoester-hydrochloride mit Hydrazinhydrat konnten unsubstituierte Amidrazone gewonnen werden, welche sich mit Carbonylverbindungen zu den N-Alkyl-/aryl-2-hydroxy-2-aryl-propanamidrazone umsetzen ließen.
Ausgewählte Vertreter jeder Substanzklasse wurden auf eine potenzielle antiplasmodiale Wirkung untersucht. Einige Vertreter der (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazincarbonsäureestern zeigten eine deutlich größere prozentuale Hemmung als die Leitstruktur. Die aktivsten Vertreter dieser Stoffklasse wiesen IC50-Werte von 0.6 sowie 1.1 µm auf.
Die Durchführung der Testreihen erfolgte in Kooperation mit dem Bernhard-Nocht- Institut in Hamburg.

The aim of this thesis was to investigate the structure-activity of antiplasmodial active alpha-hydroxyglycolohydrazonates as well as alpha-hydroxyglycolohydroximates. For this purpose, a series of novel analogs of the leadstructure had to be synthesized.
In the first part of this work a high-yielding synthetic method for (E/Z)-N´-(1-alkoxy-2-hydroxy-2-aryl-alkylidene)-hydrazinecarboxylic acid esters by reacting alpha-hydroxyimidoesterhydrochlorides with carbazates, is described.
More selectively the targeted glycolohydrazonates were obtained by reaction of the thiocarboxylic O-esters with carbazates in 67-87 % yield.

By this route also alpha-hydroxyglycolohydrazonates as well as alpha-hydroxyglycolohydroximates have been accessible.

The reaction of O-unsubstituited alpha-hydroxyglycolohydroximates with isocyanates in the presence of DMAP furnished (E/Z)-alkyl-/aryl-N-alkyl-/arylcarbamoyloxy-2-hydroxy-2-(alkyl/aryl)-propanimidates in yields between 69-75%.
The base catalyzed cyclization of (E/Z)-N´-(1-alkoxy-2-hydroxy-2-phenyl-alkylidene)-hydrazinecarboxylic acid esters provided 5-alkoxy-6-alkyl-6-phenyl-3,6-dihydro-[1,3,4]-oxadiazin-2-ones.
N-Substituted amidrazones and N-substituted amidoximes were prepared from alpha-hydroxyimidoester hydrochlorides with hydrazines and hydroxylamines, respectively.
Furthermore, alpha-hydroxyimidoester hydrochloride was reacted with hydrazine hydrate to give the amidrazones, which were subsequently reacted with aldehydes/ ketones to afford N-alkyl-/aryl-2-hydroxy-2-aryl-propanamidrazones.
Of the prepared novel compounds, a representative selection was tested, but only the the (E/Z)-alpha-hydroxycarbazone-esters (21) showed significant antimalarial activity. Some IC 50 values showed a lower value than 2.0 µM.
The biological testing was performed in collaboration with the Bernhard-Nocht-Insitute in Hamburg.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2486
URN: urn:nbn:de:gbv:18-40502
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Geffken, Detlef (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung Prüfsumme GrößeFormat  
Dissertation_Ronald_Meurer.pdf8403fcd87958456cc7d7705644e5362d2.69 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

356
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 27.03.2024

Download(s)

67
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 27.03.2024
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe