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Titel: Über die Effekte einer herzspezifischen Überexpression des Proteinphosphatase-Inhibitor-1 im transgenen Mausmodell
Sprache: Deutsch
Autor*in: Weinberger, Florian
GND-Schlagwörter: Pharmakologie; Kardiologie; Signaltransduktion
Erscheinungsdatum: 2009
Tag der mündlichen Prüfung: 2009-11-13
Zusammenfassung: 
In der Herzinsuffizienz führt die chronische Erhöhung des Sympathikotonus zur
Desensitivierung des beta-adrenergen Signalweges, wodurch nachfolgend die
Phosphorylierung von regulatorischen Phosphoproteinen verändert wird. Der
Phosphorylierungszustand wichtiger Phosphoproteine kann über eine Aktivierung der
entsprechenden Kinase oder eine Hemmung der entsprechenden Phosphatase
verändert werden. Die Proteinphosphatasen werden unter anderem durch
inhibitorische Proteine reguliert. Der Proteinphosphatase-Inhibitor-1 stellt eines dieser
inhibitorischen Proteine dar. Inhibitor-1 wird durch die cAMP abhängige
Proteinkinase A an Threonin 35 phosphoryliert und hemmt ausschließlich in diesem
Zustand die im Herzen vorherrschende Proteinphosphatase-1. Eine Phosphorylierung
durch die Proteinkinase C hat funktionell den gegensinnigen Effekt, d.h. eine Serin 67-
Phosphorylierung bewirkt eine Abnahme der Inhibitor-Aktivität. Des Weiteren wird
Inhibitor-1 von der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Phosphatase (Calcineurin) an
Threonin 35 dephosphoryliert (deaktiviert). Damit könnte Inhibitor-1 als
konditionelles, positiv inotropes Element der beta-adrenergen Signalskaskade mit
einer doppelten endogenen Rückkopplung (PKC alpha/Calcineurin) wirken. Die
Inhibitor-1-Konzentration ist im insuffizienten menschlichen Myokard erniedrigt und
seine PKA-Phosphorylierung (Aktivität) reduziert. Dies trägt wahrscheinlich zur betaadrenergen
Subsensitivität und Einschränkung der kontraktilen Reserve bei. Dies
führte uns zur Hypothese, dass eine Erhöhung der Inhibitor-1 Proteinmenge die
kontraktile Funktion verbessern und somit einen potentiellen Angriffspunkt in der
Therapie der Herzinsuffizienz darstellen könnte. Zur Überprüfung dieser Hypothese
wurde ein transgenes Mausmodell mit herzspezifischer Inhibitor-1 Überexpression
etabliert. Folgende Haupergebnisse wurden erzielt: 1. Es wurden zwei transgene
Mauslinien mit 200-300 facher Überexpression von Inhibitor-1 generiert. In diesen
Linien waren die Phosphorylierungsstellen an Threonin 35 und Serin 67 intakt.
Auffällig waren eine niedrige Threonin 35 und eine hohe Serin 67-Phosphorylierung.
2. Inhibitor-1 transgene Mäuse zeigten eine 2-3-fach erhöhte Phosphatase-1-
Konzentration und Aktivität, die wahrscheinlich kompensatorisch war und eine
Ursache-Wirkungs Analyse hinsichtlich des Phänotyps erschwerte. 3. Im
Langendorffmodell zeigten Inhibitor-1 transgene Mäuse eine verminderte PLBPhosphorylierung
unter basalen Bedingungen und eine erhöhte PLB-Phosphorylierung
nach Isoprenalinstimulation (10–6 M), was implizierte, dass unter basalen Bedingungen
die Phosphatase-1-Aktivität überwog, nach beta-adrenerger Stimulation jedoch eine
Aktivierung des Inhibitor-1 erfolgte, welche die erhöhte Phosphatase-1-Aktivität
überwinden konnte. 4. Inhibitor-1 transgene Mäuse entwickelten im Alter von 3
Monaten spontan eine kardiale Hypertrophie und zeigten eine Einschränkung der
linksventrikulären Funktion. 5. Im Modell der chronischen Isoprenalininfusion
reagierten Inhibitor-1 transgene Tiere mit einer signifikant höheren Zunahme der
Herz-zu-Körpergewichts Ratio. 6. Das Fehlen von Inhibitor-1 in parallel untersuchten
Inhibitor-1 Knock-Out Mäusen schützte vor Isoprenalin-induzierten tödlichen
Arrhythmien unter einer Ketamin/Xylazin-Narkose. Zusammenfassend zeigt diese
Studie, dass eine Inhibitor-1 Überexpression zur Entwicklung einer kardialen
Hypertrophie und kardialer Dysfunktion führt. Gleichzeitig sensitiviert sie gegenüber
Katecholamin-induzierter Hypertrophie, sodass diese Daten gegen eine
Überexpression von Wlidtyp-Inhibitor-1 zur Therapie der chronischen
Herzinsuffizienz sprechen.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2815
URN: urn:nbn:de:gbv:18-43761
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Eschenhagen, Thomas (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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