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Titel: Funktionelle Charakterisierung Tumorstroma-assoziierter Fibroblasten aus humanen kolorektalen Lebermetastasen
Sprache: Deutsch
Autor*in: Goumas, Freya Athanasia
Erscheinungsdatum: 2009
Tag der mündlichen Prüfung: 2009-12-08
Zusammenfassung: 
Das kolorektale Karzinom zählt zu den häufigsten bösartigen Tumoren weltweit. Bei etwa 25 % der Patienten finden sich zum Diagnosezeitpunkt bereits Lebermetastasen und mehr als 50 % der Patienten entwickeln diese im Verlauf der Erkrankung. Der weitaus größte Anteil einer Metastase wird vom Tumorstroma gebildet. Die Formation von reaktivem Stroma ist wiederum wichtig für das Wachstum und die Vaskularisierung solider Tumoren. In hepatischen kolorektalen Metastasen bilden CAF den zellulären Hauptbestandteil des Tumorstromas. Ihre genaue Herkunft und ihre Funktionen sind jedoch wenig erforscht. Grundlage der Arbeit war die Etablierung von Fibroblastenkulturen und die Gewebekonservierung, gewonnen aus den Zellen von kolorektalen Lebermetastasen (aus 20 Leberteilresektionen). Anhand dieser konnte deren funktionelles Verhalten untersucht werden. Zellproliferationsexperimente von CAF unter Stimulation mit Zytokinen und Wachstumsfaktoren und Inhibition mit Imatinib, sowie das Kuturverhalten von Tumorzelllinien unter dem Einfluss von konditioniertem CAF- Medium wurde mittels Handzählung, der ³H-Thymidin-Inkorporationsmethode, sowie dem WST-1 Assay untersucht. Untersuchungen der Zellmigration erfolgten mit dem Boyden Chamber Assay. Untersuchungen von mRNA und Proteinen erfolgten mittels Northern Blot und dem Cytometric Bead Assay. Die aus den Lebermetastasen kultivierten fibroblastischen Zellen zeigten mit der Expression von Vimentin, alpha-SMA, Desmin und Laminin einen myofibroblastischen Charakter. PDGF-BB, jedoch nicht TGF-beta, EGF oder bFGF induzierten die Proliferation der CAF. Konditioniertes Medium der CAF induzierten die Proliferation und die Migration von HUH7- und DLD1-Zellen. CAF exprimierten sowohl den PDGFR-alpha, als auch den PDGFR-beta, womit eine mögliche Zielstruktur für den Tyrosinkinasehemmer Imatinib gegeben ist. Die Inkubation der CAF mit Imatinib führte zu morphologischen Veränderungen der Zellen. Imatinib minderte die Zellproliferation und -viabilität, führte jedoch zu einer vermehrten Expression der mRNA von alpha-SMA und beta-Actin, sowie zu einem signifikanten Anstieg der Zytokine IL-8 und IL-6 in den Zellkulturüberständen. Die Ergebnisse zeigten, dass PDGF-BB ein wichtiger Mediator ist, der eine führende Rolle in der Formation des Tumorstroma spielt. Durch die Sekretion tumorfördernder Faktoren und autokrine/ parakrine Mechanismen mit ihrer Umgebung, nehmen CAF eine Schlüsselposition in der Schaffung eines geeigneten Tumormilieus ein und sind somit von potentiellem pharmakologischen Interesse.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2902
URN: urn:nbn:de:gbv:18-44719
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Fischer, Lutz (PD Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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