Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: Die Funktion von Apolipoprotein A5 im Lipoproteinstoffwechsel und bei der Atherogenese in einem Apolipoprotein E - defizienten Mausmodell
Sprache: Deutsch
Autor*in: Naumann, Anika
Erscheinungsdatum: 2010
Tag der mündlichen Prüfung: 2010-12-08
Zusammenfassung: 
Apolipoprotein A5 wurde im Jahr 2001 als ein bei der Leberregeneration hochreguliertes Protein und gleichzeitig durch vergleichende Sequenzanalysen zwischen Maus- und Men-schengenom entdeckt. In verschiedenen Mausmodellen sowie in klinischen Studien wurde eine Assoziation von Apo5 mit Triglyzerid-Spiegeln nachgewiesen. ApoA5 scheint ein her-ausragender Regulator der Triglyzerid-Spiegel zu sein, indem es die plasmatische Hydrolyse durch LPL an den Proteoglykanen aktiviert. Mögliche Beeinflussung der hepatischen Auf-nahme von Restpartikeln oder Interaktionen mit anderen Lipoproteinen sind unklar.

Um die Frage der Interaktion mit ApoE und den Einfluss auf Atherosklerose zu bearbeiten, wurden ApoE-defiziente-Mäuse, die zusätzlich zum murinen ApoA5 auch humanes ApoA5 exprimieren, verwendet.

Es wurden zunächst die Lipide mit Hilfe von Ultrazentrifugationen und FPLC’s untersucht. Dabei wurde deutlich, dass die lipidsenkenden Eigenschaften von ApoA5 auf dem athero-genen Hintergrund der ApoE-KO-Maus noch ausgeprägter sind als auf einem Wildtyp-Hin-tergrund. Neben der Triglyzeridsenkung um mehr als 60 % in allen Fraktionen zeigten die A5-transgenen Mäuse auch verringerte Cholesterin-Werte, insbesondere der VLDL-Fraktion, während die HDL-Cholesterinwerte weitgehend unverändert blieben. Insgesamt zeigte sich also eine Verschiebung zu einem weniger atherogenen Profil.

Für die Untersuchung der atherosklerotischen Plaques wurden Mäuse im Alter von 22 Wochen sakrifiziert, die Arteria Brachiocephalica und das Herz herauspräpariert. Leider zeigten sich in unserem Modell zu geringe Läsionen in der BCA, so dass nur die Daten der Aortenwurzel verwendet werden konnten. Bei diesen zeigte sich aber eine deutliche signifi-kante Minderung des Plaque-Areals in beiden Geschlechtern, bei den Weibchen um 50 %, bei den Männchen um 42 %, auch wenn es sich erst um frühe Läsionen handelte.

In metabolischen Studien wurde die Wirkungsweise von ApoA5 weiter aufgeklärt. Auch bei ApoE-defizienten Tieren bestätigte sich die verstärkte Hydrolyse durch das A5-Transgen im Vergleich zum Wildtyp. In den Organuntersuchungen zeigte sich die Tendenz zur ver¬mehrten Partikelaufnahme in LPL-exprimierende Gewebe, insbesondere der Leber.

Mit dieser Arbeit wurde gezeigt, dass ApoA5 unabhängig von ApoE das Triglyzerid- und Cholesterinprofil erniedrigt und so antiatherogen wirkt. Eine potentielle Bedeutung in KHK-Risiko-Scores oder individualisierter Pharmakotherapie bei Menschen mit A5-Polymorphis-men bleibt abzuwarten.

Background and aims: Hypertriglyceridemia is an independent risk factor for cardiovascular disease. Apoprotein A5 (apoA5) is a strong regulator of plasma triglyceride (TG) metabolism. In mice, human apoA5 overexpression lead to decreased, apoA5 deficiency to increased plasma TG. Our aim was to explore whether apoA5 has a direct or indirect atheroprotective effect.

Methods: The human apoA5 transgene (apoA5tr) was bred to the FVB apoE-deficient (FVBE0) background. At 22 weeks of age, heart and brachiocephalic artery (BCA) were removed for quantification of atherosclerotic lesion size. For lipoprotein turnover studies, 14 week old mice were injected with 125I-tyramine-cellobiose-labelled apoE-deficient VLDL.

Results: Atherosclerotic lesions in the BCA were almost not detectable. In the aortic root, significantly smaller lesion size was found in apoA5 transgenic mice compared to mice without transgenic apoA5 on the apoE0 background (female mice: FVBE0: 17446 ± 11459 µm2; FVBE0apoA5tr: 8754 ± 4789 µm2;male mice: FVBE0: 9808 ± 4677 µm2; FVBE0apoA5tr: 5707 ± 6427 µm2). Lipoprotein data showed a strong reduction in total TG (FVBE0: 323 ± 98 mg/dl; FVBE0apoA5tr: 120 ± 34 mg/dl), mainly reflecting VLDL. Total cholesterol was reduced in FVBE0apoA5tr by about 30%. A turnover study showed a faster turnover of VLDL as well as an increased particle uptake into the liver in FVBE0apoA5tr mice compared to FVBE0 mice.

Conclusion: In mice, apoA5 is atheroprotective presumambly by decreasing plasma TG levels. It is unclear, whether this effect reflects a faster plasmatic TG hydrolysis or an apoA5 mediated faster hepatic lipoprotein uptake.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/3887
URN: urn:nbn:de:gbv:18-49338
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Merkel, Martin (PD Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
AnikaDiss2011_01.pdf785.19 kBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

47
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 18.04.2021

Download(s)

20
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 18.04.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe