Onkologische Aspekte der zytoprotektiven Response im atrophischen Lebergewebe nach einer Pfortaderastligatur

Abstract

Die Leberresektion gilt als einzige kurative Möglichkeit bei der Behandlung von malignen Lebertumoren. Aufgrund der ausgeprägten Regenerationsfähigkeit der Leber könnte problemlos bis zu 60% seines gesamten Volumens ohne Beeinträchtigung der gewebespezifischen Funktionen entfernt werden. Bei kritischer erweiterter Leberteilresektion wird in der Klinik eine präoperative Pfortaderastembolisation durchgeführt, um einem möglichen postoperativen Leberversagen entgegenzuwirken. Das Ziel dieser Technik ist die Induktion einer Hypertrophie des tumorfreien Leberanteils und einer Atrophie des befallenen Leberanteils. Als unerwünschte Nebeneffekte nach der Durchführung dieser Methode konnte nach vorhandenen klinischen Daten eine Tumorinvasion und die Verkürzung des Metastasierungsintervals beobachtet werden. Als mögliche Ursachen dafür wurden verschiedene Faktoren diskutiert, die einerseits als Unterstützungs- bzw. Anpassungsreaktion des Lebergewebes auf die entstandenen hämodynamischen Veränderungen bzw. die unphysiologischen hypoxischen Bedingungen nach der Pfortaderastokklusion betrachtet werden, und anderseits bei der Tumorinvasion, -angiogenese und -immunresistenz potentiell eine Rolle spielen. In dieser vorliegenden Studie wurde die Genexpression von egr-1, hmox-1, hsp-70, sowie uPA, sein Rezeptor uPAR und sein Inhibitor pai-1 im Lebergewebe als Vertreter solcher zytoprotektiver tumorwachstumsfördernder Faktoren bestimmt. Um die zeitlichen, örtlichen und situativen Bedingungen der Induktion dieser Faktoren im Lebergewebe selektiv zu bestimmen, haben wir Leberproben aus scheinoperierten Ratten als Analogmodell der chirurgischen traumatischen Bedingungen, Proben aus dem ligierten Lebergewebe der Ratten nach einer Pfortaderastligatur als Analogmodell zu atrophischen Bedingungen, sowie Proben aus nicht ligierten Lebergewebe der Ratten nach einer Pfortaderastligatur und Proben aus Lebergewebe der Ratten nach einer Leberteilresektion als Analogmodell zu regenerativen Bedingungen in bestimmten zeitlichen Abständen entnommen. Aus den Proben wurde die mRNA isoliert und anhand von RT-PCR und Northern-Blot-Hybridisierung die Genexpression der o.g. Faktoren bestimmt. Nach Durchführung der Versuche wurde im ligierten Lebergewebe nach der Pfortaderastligatur eine selektive Induktion von egr-1-mRNA, hmox-1, und hsp-70 in späteren Stadien der Leberatrophie im Gegensatz zur Leberregeneration und Scheinoperation festgestellt. Die Resultate der uPA- und uPAR-Expression zeigten im atrophierten und im regenerierten Lebergewebe keine signifikanten Veränderungen. Pai-1 zeigte eine selektive Induktion sowohl im regenerierten Lebergewebe nur nach der partiellen Hepatektomie, als auch im atrophierten Gewebe nach der Pfortaderastligatur. Da die Pfortaderastembolisation in der Klinik zur einer Atrophie des mit Metastasen bzw. Tumoren besiedelten Lebergewebes führt, und die Leberatrophie mit einer erhöhten Expression der oben untersuchten Faktoren verbunden ist, könnte man davon ausgehen, dass diese auch in Tumoren bzw. Metastasen verstärkt expremiert werden und dadurch Wachstums, Angiogenese und Invasion fördern.