Identifizierung molekulargenetischer Pattern beim malignen Melanom und Assoziationen mit klinischen, histopathologischen, pathogenetischen und prognostischen Charakteristika

Abstract

Das maligne Melanom ist ein hochgradig bösartiger Tumor der Pigmentzellen. Er neigt früh zur Metastasierung. Die Anzahl der Neuerkrankungen steigt. Ziel der Arbeit war die Charakterisierung von Melanomen, die sowohl die bekannten Kriterien der WHO-Klassifikation, wie Aussehen, Art des Wachstums und Lokalisation berücksichtigt, als auch neue molekularbiologische Merkmale miteinschließt. Es wurden 64 Patienten einbezogen. 33 Melanome stammten von Körperstellen chronischer Sonnenexposition. 31 Melanome waren auf chronisch lichtgeschädigter Haut entstanden. Die Melanome wurden auf Mutationen in den Onkogenen NRAS, BRAF und c-KIT untersucht. 6 Mikrosatelliten des Chromosoms 9 wurden auf Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) oder den Verlust von genetischen Material (Loss of Heterozygosity, LOH) analysiert. Außerdem wurden die Proben auf morphologische Kriterien untersucht und Daten wie Alter, Geschlecht, Lokalisation des Tumors, Breslow Index zur Charakterisierung der Melanome herangezogen. Ergebnisse: a) MSI waren signifikant häufiger bei auf chronisch lichtgeschädigter Haut entstandenen Melanomen nachweisbar. b) Mirkrosatelliteninstabile Melanome, also Melanome von chronisch sonnenexponierter Haut waren häufiger undeutlich nach lateral abgegrenzt. Zudem zeigten sie seltener Nesterbildung. c) MSI fanden sich häufiger bei Melanomen mit BRAF-Wildtyp. BRAF-Mutationen und MSI schließen sich also aus. d) Melanome auf intermittierend sonnenexponierter Haut dagegen zeigten häufiger LOHs. In dieser Studie ließen sich Gruppen von Melanomen bilden, die sich in molekulargenetischen und morphologischen Merkmalen gleichen und von anderen Melanomen abgrenzen lassen. Es ist zu vermuten, dass eine zukünftige Melanomklassifikation unter Einbezug molekulargenetischer Daten eine bessere Prognostizierbarkeit des Ansprechens der Melanome auf künftig verfügbare Therapien erlaubt und somit mehr Einfluss auf das klinische Management der einzelnen Gruppen nehmen kann.

Introduction: The malignant melanoma is a highly malignant tumor of melanocytic differentiation, which tends to metastasize early and shows increasing incidence. To date, melanoma is classified mainly according to their morphological criteria. Increasing data regarding the molecular genetic characteristics of melanoma supplementary approach for the classification of melanoma: By correlation of genetic data of melanoma with existing classification criteria a new morphological-molecular genetic classification of melanoma could be developed. Material and Methods: Melanomas of 64 patients were included in the study; 33 from chronically sun-exposed skin; 31 from intermittently sun-exposed skin. Samples were tested for relevant mutations in the oncogenes NRAS, BRAF and c-KIT. Additionally, 6 microsatellites markers of chromosome 9 were tested for instability (MSI) and for loss of genetic material (LOH). Furthermore, demographic and morphologic criteria were analyzed. Findings: 1) MSI was detected significantly more often on melanoma that developed on chronically sun damaged skin. 2) Melanoma with instable microsatellites, i.e. melanoma on chronically sun-exposed skin, showed more often indistinct lateral circumscription. Furthermore, they were more reluctant to nesting 3) Instable microsatellites were detected more often within melanoma that showed the BRAF-wild type. Therefore BRAF mutations and instable microsatellites are mutually exclusive. 4) However, melanoma on intermittently sun-exposed skin showed more often loss of heterozygosity. Conclusion: Groups of melanoma kann be established, which show similarities regarding their molecular genetic and morphologic criteria and can be distinguished from other melanoma. It could be assumed that a future classification of melanoma considering molecular genetic data would allow for a more precise predictability and, thus, influence the Clinical Management of the different groups.