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Titel: Generierung und kardiovaskuläre Phänotypisierung einer transgenen Mauslinie, die die Phosphodiesterase-2A unter Kontrolle eines herzspezifischen Promotors überexprimiert
Sprache: Deutsch
Autor*in: Brunner, Fabian Johannes
Schlagwörter: Phosphodiesterase-2A; Transgen; Herzinsuffizienz; cAMP; cGMP
Erscheinungsdatum: 2011
Tag der mündlichen Prüfung: 2011-10-28
Zusammenfassung: 
Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Viele pathophysiologische Veränderungen sind bereits bekannt. Im Zentrum stehen unter anderem die β-adrenerge Desensitivierung und eine Störung der intrazellulären Calciumhomöostase. Zusammen mit Ca2+ bilden die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP (zyklisches Adenosin- und Guanosinmonophosphat) eine zentrale molekulare Grundlage zur Regulation des kardiovaskulären Systems. Die intrazelluläre Kompartimentierung dieser Botenstoffe hat dabei entscheidende Wirkung auf deren Effektoren. Den Phosphodiesterasen (PDEs) kommt für diese Kompartimentierung eine entscheidende Funktion zu. PDEs sind Metallophosphohydrolasen, die cAMP und/oder cGMP spalten und somit inaktivieren. Die PDE2A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP. Allerdings wird die cAMP-Hydrolyse durch cGMP stark gesteigert. Es besteht somit die Möglichkeit über Signalwege, die die intrazelluläre cGMP-Konzentration anheben, die Konzentration von cAMP zu reduzieren. Über die Funktion der PDE2A im Herzen und ihre Regulation während einer Herzinsuffizienz ist kaum etwas bekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte in der Maus gezeigt werden, dass eine 5-tägige Isoprenalin-Injektion zu einer 40%igen Erhöhung des PDE2A-Proteingehalts in den hypertrophierten Ventrikeln führt. Dies impliziert, dass der PDE2A eine pathophysiologische Bedeutung in der kardialen Hypertrophie zukommt. Für ein besseres Verständnis der physiologischen und pathologischen kardialen Funktionen der PDE2A wurde eine transgene Mauslinie generiert und die PDE2A unter Kontrolle des α-MHC-Promotors herzspezifisch überexprimiert. In der folgenden basalen Charakterisierung der transgenen Tiere fanden sich keine Veränderungen der Organgewichte, die auf eine Herzhypertrophie oder einen Rückstau vor dem Herzen im Sinne einer Insuffizienz schließen ließen. Auch Untersuchungen auf molekularer Ebene und mittels Herz-Ultraschall zeigten keine kardiale Hypertrophie oder Störung der Kontraktilität. Damit übereinstimmend zeigten sich in Western-Blot-Analysen keine Unterschiede im Proteingehalt oder im Phosphorylierungszustand zentraler Ca2+-regulierender Proteine wie Phospholamban, sarkoplasmatische Ca2+-ATPase oder Troponin I. Interessanterweise ließ sich aber eine Reduktion der basalen Herzfrequenz in den transgenen Tieren um ca. 10% nachweisen. Das Frequenzmaximum unter adrenerger Stimulation war unverändert. Diese Ergebnisse könnten für eine PDE2A-abhängige Regulation basaler cAMP-Konzentrationen in Sinusknotenzellen, nicht oder weniger aber in Zellen des Arbeitsmyokards des Herzens sprechen. Durch eine PDE2A-abhängige gesteigerte cAMP-Hydrolyse in Sinusknotenzellen könnte es zu einer Reduktion der bekanntermaßen hohen cAMP-Konzentration, einer dadurch verringerten Aktivität der HCN-Kanäle und somit zu einer Abnahme der Herzfrequenz gekommen sein. Weitere Untersuchungen werden klären müssen, ob diese Hypothese zutrifft und wie sich die Überexpression der PDE2A unter pathologischen Bedingungen auswirkt.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/4229
URN: urn:nbn:de:gbv:18-53740
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Eschenhagen, Thomas (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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