Lipide und Knochen - Untersuchungen zur Funktion der Hepatischen Lipase und Lrp1 (LDL-Receptor- related protein-1) im Knochenstoffwechsel

Abstract

Es gibt zahlreiche Hinweise für eine Interaktion zwischen Fett- und Knochenstoffwechsel. So haben adipöse Menschen an geringeres Osteoporose-Risiko. Zudem konnte für das LDL-Rezeptor-verwandte Protein Lrp5 eine wichtige Funktion im Knochenstoffwechsel nachgewiesen werden. In vergleichenden Expressionsanalysen von Osteoblasten an Tag 5 und Tag 25 der Differenzierung fiel zudem auf, dass die Expression der Gene ApoE und Lipc, die für die aus dem Lipoprotein-Stoffwechsel bekannten Proteine Apolipoprotein(E) und Hepatische Lipase kodieren, stark induziert wird. Nachdem in ApoE-defizienten Mäusen zuvor eine erhöhte Knochendichte beschrieben wurde, sollte in der vorliegenden Arbeit die Rolle der hepatischen Lipase im Knochenstoffwechsel untersucht werden. Zudem wurde ein Mausmodell untersucht, in dem spezifisch in Osteoblasten der Lipoprotein- Rezeptor Lrp1 ausgeschaltet wurde. Nachdem in dieser Arbeit zunächst gezeigt werden konnte, dass Lipc nicht nur in der Leber, sondern auch in Osteoblasten exprimiert wird, wurde im Anschluss der Knochenphänotyp eines Lipc-defizienten Mausmodells untersucht. Hier zeigte sich in 6 Monate alten weiblichen Mäusen eine erhöhte Knochendichte im Vergleich zu Wildtyp-Kontrolltieren, was auf eine Zell-autonome Steigerung der Knochenbildung zurückgeführt werden konnte. Der daraus abgeleitete inhibitorische Einfluss der hepatischen Lipase auf die Knochenbildung ist im Einklang mit klinischen Studien, in denen gezeigt werden konnte, dass Frauen mit verringerter Aktivität der hepatischen Lipase eine höhere Knochendichte aufweisen. Die Osteoblasten-spezifische Inaktivierung von Lrp1 führte hingegen zu einer erniedrigten Knochendichte, die durch eine erhöhte Knochen-Resorption erklärt werden konnte. Zudem konnte in diesen Mäusen eine Verminderung des Längenwachstums sowie die Ausbildung von Osteochondromen nachgewiesen werden, was wahrscheinlich dadurch zu erklären ist, dass die gewählte Strategie auch zur Lrp1-Inaktivierung in hypertrophen Chondrozyten geführt hat. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Prozessierung und Aufnahme von Lipoproteinen für die Regulation des Knochenstoffwechsels von zentraler Bedeutung ist, wobei die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen noch weiterführend untersucht werden müssen.