Beteiligung des NPSR1 Polymorphismus an der Interpretation von Angstreaktionen bei Angstkonditionierung sowie Beteiligung des DAT1 an der Angstextinktion

Abstract

Menschen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer emotionalen und physiologischen Reaktionen auf ein und den selben angstauslösenden Reiz sowie der Löschung (Extinktion) einer gelernten Angstreaktion. So liegt es nahe anzunehmen, dass zumindest ein Teil dieser interindividuellen Variabilität auf genetische Dispositionen zurückzuführen ist. Angstkonditionierung sowie Angstextinktion sind Mechanismen, die im Zusammenhang mit der Pathogenese von Angsterkrankungen stehen und als Modelle verwendet werden, um die emotionalen und physiologischen Reaktionen in angst- oder furchtauslösenden Situationen zu messen. Weiter kann die Anwendung formaler lerntheoretischer Modelle mit den Konzepten von Gefahrenerwartung und der Verletzung der Gefahrenerwartung benutzt werden, um neue Erkenntnisse bezüglich neuronaler Strukturen bei Angstkonditionierung und -extinktion zu erbringen. In dieser Arbeit wurde der Einfluss unterschiedlicher funktioneller Polymorphismen auf Angstkonditionierung (Studie 1) und Angstextinktion (Studie 2) untersucht. In Studie 1 konnte gezeigt werden, dass Menschen, die Träger des Neuropeptid S Rezeptor (NPSR1) T-Allels sind, ihre Angstreaktionen stärker auf konditionierte Stimuli bewerten als AA-Allel-Träger. Auch zeigten T-Träger stärkere neuronale Aktivität im rostralen dorsomedialen präfrontalen Kortex (dmPFC). Diese Region wird mit der expliziten, bewussten Verarbeitung von drohenden Stimuli in Verbindung gebracht. Zudem korrelierte diese Hirnaktivierung mit den Angstbewertungen der Versuchspersonen. Zusammengefasst deuten die Ergebnisse auf NPSR1 als neuen genetischen Einflussfaktor und den rostralen dmPFC als modulierende Gehirnregion bei der Überinterpretation von Angstreaktionen hin. Weiter bieten sie eine plausible Erklärung für die Assoziation zwischen dem NPSR1 T-Allel und der Panikstörung. In Studie 2 wurde überprüft, ob in der Angstextinktion das Weglassen des aversiven Reizes (UCS) als eine Art belohnende Sicherheitsvorhersage angesehen werden könnte. Da bekannt ist, dass das Belohnungssystem durch das meso-striatale Dopaminsystem moduliert wird, wurde in dieser Studie angenommen, dass genetische Veränderungen des meso-striatalen Dopaminsystems auch die Angstextinktion beeinflussen könnten. So wurde in Studie 2 gezeigt, dass 9-repeat (9R) Allel-Träger des Dopamintransporter Gens DAT1 schneller während der Extinktion lernen. Auch konnte höhere neurale Aktivität im ventralen Striatum während der Extinktion bei 9R-Trägern gefunden werden. Diese Ergebnisse geben einen ersten Hinweis, dass Extinktion ein appetitiver Lernprozess sein könnte und eröffnen somit Möglichkeiten für innovative Therapien.