Expressionsanalyse verschiedener Robo-Rezeptoren und dazugehöriger Liganden bei der akuten myeloischen Leukämie

Abstract

Angiogenese ist Teil eines komplexen Netzwerks zur Bildung und Anbindung neuer Gefäße an ein bereits bestehendes Gefäßsystem (Folkman et al., 1992; Rumpold et al., 2004). Die Gefäßanbindung dient dem menschlichen Körper zur Bereitstellung von Sauerstoff und wichtigen Nährstoffen und ist unter anderem essentieller Bestandteil der Wundheilung (Folkman et al., 1992). Dieses Prinzip haben sich vor allem solide Tumoren zu Nutze gemacht, um ihr Wachstum aufrecht erhalten zu können. Da Tumorzellen angiogene Faktoren ausschütten, werden umliegende Endothelzellen zur Ausbildung von Gefäßen angeregt. Die neu entstandenen Gefäße führen zur Anbindung des Tumors an das bestehende Gefäßsystem und zur Bereitstellung von Sauerstoff und Nährstoffen. Im Laufe der letzten Jahre konnte gezeigt werden, dass angiogene und angiostatische Faktoren wie z.B. der Vascular Endothelial Growth Factor (Ferrara et al., 1989), der Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) oder die Angiostatine (Folkman et al., 1995) diese wichtige Rolle in der Physiologie der Angiogenese übernehmen. Verschiedene Arbeitsgruppen konnten beweisen, dass die gleichen Faktoren Angiogenese innerhalb bestimmter hämatologischer Erkrankungen, unter anderem innerhalb der idiopathischen Myelofibrose und der akuten myeloischen Leukämie (AML), beeinflussen (Martyre et al., 1997; Fiedler et al., 1997). Aufgrund dieser Beobachtungen wurden Analysen an maligne veränderten Zellen der AML durchgeführt, die zeigten, dass einige der oben genannten angiogenen Faktoren in unreifen Vorläuferzellen, den AML-Blasten, vermehrt exprimiert werden (Albitar et al., 2001). Darüber hinaus imponierte eine deutlich höhere Mikrogefäßdichte in Knochenmarksbiopsien von AML-Patienten (Padro et al., 2000). Wir konnten zeigen, dass ein weiteres, in seiner molekularen Struktur und Wirkungsweise bisher nicht eindeutig verstandenes Rezeptor-Liganden-System an den komplexen Vorgängen der Gefäßneubildung innerhalb der AML beteiligt ist. Es besteht aus den Rezeptoren Robo1 und Robo4 sowie dem Liganden Slit2. Diese werden vor allem von Endothelzellen und neuronalen Zellen gebildet. Aufgrund des gemeinsamen Ursprungs von hämatopoetischer Zelle und Endothelzelle (beide entspringen dem sogenannten Hämangioblasten), untersuchten wir die Expression des Rezeptor- und Ligandensystems in AML-Zellen. Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen die Robo-Rezeptoren 1 und 4 sowie seine Liganden Slit2 und Gremlin1 sowie das WAS-Protein, welches eine wichtige Rolle in der intrazellulären Signaltransduktion von Robo zu spielen scheint.