| Zusammenfassung: | Zerebrale Malaria ist eine Form der schweren Malaria, deren Pathogenese bis heute Gegenstand der Forschung ist. Für zerebrale Malaria, andere Formen der schweren Malaria und auch für milde Malaria wurden in der Vergangenheit menschliche genetische Varianten beschrieben, die einen Schutz vor der Erkrankung vermitteln. Diese Arbeit nutzt einen hypothesenfreien Ansatz, um mit einer genomweiten Assozi... Zerebrale Malaria ist eine Form der schweren Malaria, deren Pathogenese bis heute Gegenstand der Forschung ist. Für zerebrale Malaria, andere Formen der schweren Malaria und auch für milde Malaria wurden in der Vergangenheit menschliche genetische Varianten beschrieben, die einen Schutz vor der Erkrankung vermitteln. Diese Arbeit nutzt einen hypothesenfreien Ansatz, um mit einer genomweiten Assoziationsstudie in einer Studiengruppe von 568 Kindern mit zerebraler Malaria und 2123 gesunden Kontroll-Kindern weitere genetische Varianten zu suchen, die Schutz oder Empfänglichkeit hinsichtlich der Erkrankung beeinflussen. Ziel ist es, durch Identifikation von funktionellen genetischen Varianten Stoffwechselwege zu erkennen, die eine entscheidende Rolle in der Pathogenese spielen.
Mit einer Assoziationsstudie, welche eine logistische Regression für Korrekturen auf ethnische Statifikation, Geschlecht und Alter beinhaltete, wurde in der Fall-Kontroll-Studie ein Locus auf Chromosom 2p22.3 identifiziert. Der Einzelnukleotidaustausch rs12479448 zeigte die stärkste Assoziation mit zerebraler Malaria (OR 1,6; 95 % KI 1,2 – 1,9; p = 1,2 x 10-8). Zusätzlich wurde mit einem familienbasierten genetischen Testverfahren, dem Transmissions-Disequilibriumstest, das Assoziationssignal bestätigt. Der assoziierte Locus befindet sich in einer intergenischen Region. In einem Assoziationsbereich, der durch Einzelnukleotidaustausche mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05 und mit einem Kopplungsungleichgewicht von r2 > 0,05 zur Variante rs12479448 definiert wurde, fanden sich Sequenzinformationen von fünf Transkripten. Mit einer In silico-Analyse der cDNA-Sequenzen dieser Transkripte konnte keine Protein-kodierende Funktion aufgezeigt werden. Expressionsanalysen in 21 untersuchen cDNAs aus unterschiedlichen Geweben belegten eine sehr geringe und gewebespezifische Expression der Transkripte. Weitere Untersuchungen an den Transkripten machten das Vorkommen von alternativ gespleißten Isoformen für vier der Transkripte wahrscheinlich.
Die geringe Konzentration und die fehlende Protein-kodierende Funktion der Transkripte deuten auf eine mögliche regulatorische Funktion dieser nicht kodierenden RNAs hin. Sie können über diesen Mechanismus eine Rolle in der Pathogenese der zerebralen Malaria spielen.
Cerebral malaria is a form of severe malaria whose pathogenesis as been subject of research up to now. In the past, human genetic variants have been described that mediate proctection against cerebral malaria and other forms of severe malaria as well as for mild malaria. In its search for further genetic variants which impact upon protection against the disease or susceptibility to it, this study ... Cerebral malaria is a form of severe malaria whose pathogenesis as been subject of research up to now. In the past, human genetic variants have been described that mediate proctection against cerebral malaria and other forms of severe malaria as well as for mild malaria. In its search for further genetic variants which impact upon protection against the disease or susceptibility to it, this study employs an hypothesis free approach via a genome wide association study of a group consisting of 568 children with cerebral malaria and 2123 healthy children. The objective is to detect metabolic pathways which play a decisive role in the pathogenesis through funcional genetic variants.
With the aid of an association study comprising a logistic regression corrected for population stratification, sex and age, a locus on chromosome 2p22.3 was identified in the case-control study. The single nucleotide polymorphism rs12479448 showed the strongest association with cerebral malaria (OR 1,6; 95 % KI 1,2 – 1,9; p = 1,2 x 10-8). Additionally, the association signal was confirmed by a family based genetic test procedure, the transmission disequilibrium test. The associated locus is in an intergenic region. In an associated area, which was defined by SNPs with a significance level of p < 0,05 and a linkage disequilibrium of r2 > 0,05 to the variant rs12479448, sequence information of five transcripts was found. Using in silico analysis, no protein coding function could be shown in the cDNA sequences of the transcripts. Moreover, expression analysis of 21 examined cDNAs of different tissues proved a very low as well as a tissue specific expression of the transcripts. Further research on the transcripts made the occurance of alternative spliced isoforms in four of the transcripts likely.
The low concentration of the transcripts and the missing protein coding function give a hint of a possible regulatory function of these noncoding RNAs. Via this mechanism, the transcripts could play a role in the pathogenesis of cerebral malaria. |
