Intratumorale Heterogenität von HER2 Amplifikationen in Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen

Abstract

HER2 ist ein potentielles therapeutisches Ziel. Während intratumorale Heterogenität bezüglich einer HER2 Amplifikation bei Mammakarzinomen selten zu finden ist, findet sie sich häufig bei Blasen- und kolorektalen Karzinomen. Um die Heterogenitätsrate einschätzen zu können, wurden 590 nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome bezüglich HER2 Überexpression und HER2 Amplifikation analysiert. Heterogenität wurde in allen hochamplifizierten Tumoren untersucht. Eine positive Immunhistochemie (2+, 3+) zeigte sich bei 10% aller Tumore. HER2 Amplifikation fand sich in 17 (3,2%) der NSCLC inklusive in 10 Fällen mit hochgradiger Amplifikation und dem Auftreten von Genclustern. HER2 Amplifikation war signifikant assoziiert mit dem histologischen Typ und dem Differenzierungsgrad. Innerhalb der Adenokarzinome war eine HER2 Amplifikation besonders häufig in schlecht differenzierten Karzinomen zu finden (12,3%). Heterogenität bei gleichzeitiger HER2 Amplifikation wurde in 4 von 10 Fällen gefunden. Darunter zeigte sich bei 2 Tumoren eine deutliche Mischung aus geringgradiger und hochgradiger Amplifikation. Bei den übrigen 2 Tumoren konnten nicht amplifizierten Tumorareale neben Regionen mit hochgradig amplifizierten Bereichen beobachtet werden. Eine hochgradige HER2 Amplifikation war besonders häufig in schlecht differenzierten Adenokarzinomen zu finden. Wir kommen daher zu der Schlussfolgerung, dass Heterogenität bei amplifizierten Tumoren den Nutzen einer HER2 gerichteten Therapie in diesen Tumoren limitiert. Zukünftige Studien, die den Nutzen einer HER2 gerichteten Therapie bei homogen amplifizierten Tumoren untersuchen, scheinen aber gerechtfertigt zu sein.

The HER2 protein, encoded by the HER2 gene, is a molecular target. While intratumoral heterogeneity of HER2 amplification is rare in breast cancer it is reported to be frequent in bladder and colorectal cancer. To address the potential heterogeneity of the HER2 status in non small cell lung carcinomas, 590 tumors were analyzed for HER2 overexpression and HER2 amplification. Heterogeneity was analyzed in all highly amplified tumors. Moderate and strong immunostaining (2+, 3+) was seen in 10% of the tumors. HER2 amplification was found in 17 (3,2%) lung cancer patients including 10 cases with high-level amplification forming gene clusters. HER2 amplification was significantly related to histologic subtype and tumor grade, resulting in 12,3% HER2 amplified tumors in the subgroup of high-grade adenocarcinomas. Heterogeneity of HER2 amplification was found in 4 of 10 tumors. These included two tumors with a mixture of low-level and high-level amplification and two tumors with non-amplified tumor areas next to regions with high-level HER2 amplification. High-level HER2 amplification occurs in a small fraction of lung cancers with a strong propensity to high-grade adenocarcinomas. Heterogeneity of amplification may limit the utility of anti-HER2 therapy in some of these tumors. Further attempts to assess the utility of HER2-targeting therapy in homogeneously amplified lung cancers appear to be justified.