Regulation der Expression von ADAM22 in der Molekularschicht des Gyrus dentatus.

Abstract

Der Hippokampus erfährt seit Bekanntwerden seiner zentralen Rolle in Gedächtniskonsolidierung und Lernprozessen ein besonderes Interesse in der neurobiologischen Forschung. Physiologische Grundlage dieser Funktionen ist eine bemerkenswerte Fähigkeit zur Plastizität, welche an den Synapsen des hippokampalen Schaltkreises zu beobachten ist. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die Disintegrase und Metalloproteinase ADAM22 als ein Modulator dieser synaptischen Plastizität - insbesondere im Gyrus dentatus - angesehen werden muss. Über den genauen Ort, die Entwicklung und die Regulation der ADAM22- Expression im Gyrus dentatus ist jedoch noch wenig bekannt. Hintergrund und Motivation dieser Dissertation war es daher zu untersuchen, (1) wo genau im Gyrus dentatus ADAM22 exprimiert wird, (2) welchem Entwicklungsgradienten die Expression folgt und (3) ob die Expression durch neuronale Aktivität oder (4) axonale Afferenzen beeinflusst wird. Zur Beantwortung dieser Fragestellungen wurden immunhistochemische Untersuchungen an den Gehirnen von Ratten verschiedener Altersstufen sowie an einem Kulturmodell (organotypische Gewebekultur) durchgeführt. Die wichtigsten Resultate der Dissertation sind: (1) ADAM22 ist im Gyrus dentatus hochspezifisch in der mittleren Molekularschicht exprimiert. (2) Die Expression von ADAM22 steigt mit der Entwicklung (neuronale Reife) an. (3) Neuronale Aktivität im Hippokampus steigert die ADAM22-Expression. (4) Eine Deafferenzierung reduziert die ADAM22-Expression. Die Untersuchungen zeigen somit, dass ADAM22 ein insbesondere durch neuronale Aktivität dynamisch reguliertes Enzym ist, welches verstärkt in funktionell reifen Synapsen exprimiert wird. Eine fehlerhafte Regulation dieser Expression scheint mit zahlreichen komplexen Pathologien, wie z. B. der Temporallappenepilepsie, Ataxie oder mit Glioblastomen, assoziiert zu sein.

The Hippocampus plays an important role in learning and memory processes based on the capacity of synaptic plasticity which can be found in synapses of the dentate gyrus. Recent results of scientific research found ADAM22 to be a new regulating protein for synaptic transduction but basic information concerning the regulation of the expression of ADAM22 are missing. Therefore it was the aim of this dissertation to find out (1) where exactly in the dentate gyrus ADAM22 is expressed, (2) if it’s expression increases or decreases within maturation, (3) whether the expression is depending on neuronal acitivity or (4) axonal afferences. Immunhistochemistry, Organotypic hippocampal slice cultures of rats and hippocampal slices of rats of different ages where used for the experiments. The results show that (1) ADAM22 is expressed in the dentate gyrus and here specifically in the middle molecular layer, (2) the expression increases within maturation, (3) neuronal acivity increases the expression and (4) a deafferentiation decreases the expression of ADAM22. Thus our results show that ADAM22 is a dynamically regulated protein which is typically expressed in mature synapses which seems to play an important role in diseases such as epilepsy, glioblastoma or Ataxia.