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Titel: Die Rolle der Prostaglandinrezeptoren EP2 und EP4 bei Foxp3-positiven T-regulatorischen Zellen in der nephrotoxischen Serumnephritis der Maus
Sprache: Deutsch
Autor*in: Berliner, Julia
Schlagwörter: Prostaglandinrezeptoren; T-regulatorische Zellen; nephrotoxische Serumnephritis
GND-Schlagwörter: Glomerulonephritis; Prostaglandine; Maus
Erscheinungsdatum: 2012
Tag der mündlichen Prüfung: 2013-05-15
Zusammenfassung: 
Glomerulonephritiden (GN) sind die zweithäufigste Ursache für terminale Niereninsuffizienz. Das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen und damit eine spezifische Therapie der autoimmunvermittelten Formen von GN, sind bisher noch unzureichend erforscht. Nachgewiesen wurde bisher ein hoher Stellenwert von Prostaglandinen (PG), besonders PGE2 und seinen Rezeptoren, im Entzündungsgeschehen der Rapid Progressiven GN (RPGN) und anderen Formen der GN.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde das mit der RPGN korrelierende Modell der murinen Nephrotoxischen Serum Nephritis (NTN) angewendet. Die Versuchsmäuse wiesen eine Defizienz der relevanten PGE2 Rezeptoren EP2 oder EP4 auf, oder aber eine kombinierte Defizienz beider Rezeptoren. Hierbei war eine EP2-Defizienz immer auf allen körpereigenen Zellen ausgeprägt, während sich die EP4-Defizienz ausschließlich auf Foxp3 positive T-regulierende Zellen (Tregs) beschränkte. Ziel der Arbeit war ein Vergleich der Krankheitsverläufe bei Tieren mit konstitutiver EP2-Defizienz, mit EP4-Defizienz auf Tregs sowie mit kombinierter EP2 EP4-Defizienz. Hierfür wurden die Nierenfunktionsparameter Proteinurie und der Stickstoffanteil des Blutharnstoffes, der glomeruläre Schaden anhand eines arbiträren PAS-Scores und der Halbmondbildung, die Infiltration von CD3-, F4/80- und Foxp3-positiven Zellen und die mRNA-Expression der proinflammatorischen Marker CCL2, Cox2, TNFα und IL-6 erhoben.
Es zeigte sich eine deutliche Verbesserung des Krankheitsverlaufs bei konstitutiv EP2-defizienten Mäusen. Tendenziell zeigte sich dieser Effekt auch bei der EP4-Defizienz. Diesen Befunden entsprechend scheint PGE2 einen proinflammatorischen Effekt via EP2- und EP4-Rezeptoren auszuüben. Zusätzlich könnte eine EP4-Rezeptorstimulation protektiv auf Tregs wirken.
Neue Therapieansätze lassen sich durch die hier dargestellten experimentellen Ansätze nur schwer herleiten. Trotz Allem vermitteln diese Ergebnisse wichtige Informationen für weiterführende, detailliertere Arbeiten. So sind beispielsweise, basierend auf den hier dargestellten Ergebnissen, Transferexperimente unterschiedlicher EP-Rezeptor defizienter Tregs in Rag1 Mäuse in Arbeit. Aus diesen kann voraussichtlich die Wirkung einzelner EP-Rezeptoren auf das Verhalten vor allem von Tregs besser abgeleitet werden.

Glomerulonephritis (GN) is the second most common cause of end stage renal disease. The underlying mechanisms of autoimmune-mediated forms of GN are not yet completely understood, specific therapy is not available. Former reports have indicated an important role for prostaglandins (PG), particularly PGE2 and its receptors in inflammatory processes of rapid progressive GN (RPGN) as well as other forms of GN.
The experiments underlying this work were based on the model of murine nephrotoxic serum nephritis (NTN), which correlates with RPGN. The mice showed a deficiency of the relevant PGE2 receptors EP2 or EP4, or a combined deficiency of both receptors. The EP2 deficiency was always evident in all cells, whereas the EP4 deficiency was developed only in the Foxp3-positive regulatory T cells (Tregs). The aim of this study was to compare the progression and severity of GN in animals with either EP2 deficiency or EP4 deficiency or deficiency of both, with each other. To this end, the following parameters were examined and evaluated: a) the renal function parameters albumin/creatinine ratio and the blood urea nitrogen, b) glomerular damage based on an arbitrary PAS score and the crescent formation, c) infiltration of CD3-, F4/80- and Foxp3-positive cells and d) the mRNA expression of the proinflammatory markers CCL2, Cox2, TNF and IL-6.
The results showed a significant improvement in the disease process in constitutive EP2-deficient mice. Partly, this effect could also be observed in EP4-deficient mice. These findings suggest that PGE2 promotes a proinflammatory effect via EP2 and EP4 receptors. Additionally, it could exert a protective effect on Tregs via EP4 receptors. New therapeutic approaches are difficult to derive from these findings. Nevertheless, these results provide important information for further, more detailed work. Based on the results presented here, transfer experiments of different EP receptor deficient Tregs in Rag1 mice are in development. From these experiments we can expect a better understanding of the effect of individual EP receptors on the behavior of Tregs.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/4949
URN: urn:nbn:de:gbv:18-62203
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Zahner, Gunther (PD Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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