Searching for Generic Chemical Patterns in Combinatorial Chemical Spaces

Abstract

Standard approaches to search molecules for user-defined chemical patterns scan huge databases in which the chemical space is represented as a set of explicitly stored molecular structures. Regardless of the employed search algorithm, the storage capacities of modern database systems limit the covered chemical space. Alternative storage concepts such as fragment spaces emerged over the last decades to circumvent this limitation. These spaces consist of molecular fragments and rules that describe their possible connections. The combinatorial nature of fragment spaces allows the description of large chemical spaces with only a few fragments and connection rules. Unfortunately, existing methods need major modifications to work on these spaces.

This thesis presents a novel method to search for chemical patterns in fragment spaces. It is based on an algorithm that uses a divide and conquer strategy to directly process fragments and connection rules to avoid the costly enumeration of molecules encoded by the fragment space. As a result, the method produces a complete, minimal set of fragments that includes the user-defined pattern after their connection to molecules. The method is of major interest during the early stage of drug discovery. This is demonstrated by conducting multiple tests designed to mimic real world drug discovery scenarios.

Bestehende Ansätze einen chemischen Raum nach Molekülen mit vordefinierten Strukturelementen zu durchsuchen, repräsentieren diesen Raum als eine Menge von expliziten Molekülen. Diese Moleküldatenbanken werden sequenziell oder parallel durchsucht, wobei jedes Molekül auf die Anwesenheit der Teilstruktur getestet wird. Leider ist der so durchsuchte chemische Raum begrenzt durch die Speicherkapazitäten heutiger Datenbanken. Um diese, auch zukünftig bestehende, Begrenzung zu umgehen, wurden in den letzten Jahrzehnten alternative Speicherkonzepte entwickelt, so genannte Fragmenträume. Diese Räume bestehen aus molekularen Fragmenten und Regeln, wie diese Fragmente zu Produkten oder Molekülen verknüpft werden können. Eine so geartete kombinatorische Beschreibung erlaubt es große chemische Räume mit wenigen Fragmenten und Regeln darzustellen. Leider sind bestehende Methoden auf eine solche Beschreibung in der Regel nicht anwendbar und müssen unter großem Aufwand angepasst werden.

In dieser Arbeit wird ein Verfahren zur Suche nach Molekülen mit vordefinierten chemischen Mustern in Fragmenträumen vorgestellt. Das Verfahren basiert auf einem Teilen und Herrschen Ansatz, der Fragmente und Verknüpfungsregeln direkt verarbeitet und somit die kostenintensive Aufzählung von kompletten Molekülen vermeidet. Das Ergebnis ist eine vollständige, minimale Menge von Fragmenten, die nach Verknüpfung das gesuchte Muster enthalten. Eine solche Suche nach Molekülen ist von zentralem Interesse in der frühen Phase des Medikamentenentwurfes.

Die hier präsentierte Methode hat sich in mehreren ausgewählten Szenarien, die Prozessen aus dem Wirkstoffentwurf nachempfunden sind, als hilfreich und zuverlässig erwiesen.