Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: The functional role of MITF in DNA damage response pathways and its potential modulation of the immune system by regulating NFkB phosphorylation
Sonstige Titel: Die funktionelle Rolle von MITF in der DNA-Schadensantwort und dessen potentielle Modulation des Immunsystems durch die Regulation von NFkB Phosphorylierung
Sprache: Englisch
Autor*in: Pagerols Raluy, Laia
Schlagwörter: MITF; Pigmentation; Melanozyten; NFkB; Immunsystem; MITF; pigmentation; melanocytes; NFkB; immune system
GND-Schlagwörter: Ultraviolett; DNS-Schädigung; Melanom
Erscheinungsdatum: 2013
Tag der mündlichen Prüfung: 2013-11-08
Zusammenfassung: 
MITF-M ist ein melanozyten-spezifischer Transkriptionsfaktor, der biologische Funktionen wie Überleben, Proliferation, Differenzierung, genomische Stabilität und Entzündungsprozesse reguliert.
Obwohl bekannt ist, dass sowohl MITF als auch sein direktes Zielgen XPG durch UV- oder Cisplatin-induzierte DNA-Schäden in ihrer Expression induziert werden, war die präzise Rolle von MITF in der DNA-Schadensreparatur bislang noch nicht aufgeklärt worden. Die vorliegende Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass UV- und Cisplatin induziertes MITF sowohl in primären Melanozyten, als auch in Melanomzellen die Effizienz der DNA-Schadensreparatur verstärkt. Zudem konnte gezeigt werden, dass die MITF-abhängige Induktion von XPG nur im Rahmen des UV-aktivierten Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER)- Systems zu beobachten ist.
Darüberhinaus konnte eine MITF-vermittelte Aktivierung der NFkB-Untereinheiten NEMO und p65 nachgewiesen werden, die teilweise durch die (Trans-)Aktivierung von ATM (ein DSB- und UVR-Sensor und Aktivator des NFκB Signalwegs) in Abhängigkeit von MITF zu erklären ist. Schließlich wurde eine durch Depletion von MITF induzierte Induktion der Entzündungsmediatoren IL-8 und IL-10 beobachtet
Zusammengefasst unterstützen unsere Ergebnisse ein Modell, in dem MITF eine essenzielle Rolle in der NER-basierten Reparatur zukommt, welche es durch Regulation des Reparaturfaktors XPG ausübt. Darüberhinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass MITF ein Bindeglied zwischen der DNA-Schadensantwort und der inflammatorischen Reaktion darstellt.
Aufbauend auf diesen Untersuchungen, könnte die Analyse weiterer Faktoren, die in der MITF-abhängigen DNA-Schadensantwort eine Rolle spielen, in Zukunft zu einem besseren Verständnis der Biologie des Melanoms und seiner Interaktion mit dem Immunsystem führen.

MITF-M is a melanocytic lineage-specific transcription factor involved in survival, proliferation, differentiation, genomic stability and inflammation.
Previous data demonstrated a UV- and cisplatin-induction of MITF and its direct target gene XPG, a protein involved in the NER machinery. So far, little is known about the functional role of MITF in the DNA damage repair and its regulatory mechanism. The present work shows that, in primary human melanocytes as well as in melanoma cells, UV- and cisplatin-induced MITF enhances DNA damage repair efficiency. Furthermore, we could demonstrate that MITF-dependent upregulation of XPG operates in a lesion-specific manner, involving the NER system. These results provide a better understanding of melanoma biology and reveal a MITF-dependent DNA damage response involving additional factors beside XPG which should be investigated.
In addition, our results demonstrate that, upon UVR, the activation of NEMO (a regulator of p65) and p65 itself (a subunit of the NFκB protein family) is dependent on MITF expression. This regulation may be partially mediated by MITF-dependent ATM (trans-) activation, a sensor for DSB and UVR and activator of the NFκB pathway. Furthermore, we show that MITF-depletion leads to upregulation of IL-8 and IL-10 in human melanoma cells (presumably by the MITF-mediated regulation of p65 post-translational modification). More detailed expression analyses of IL-8 and IL-10 in the context of MITF-p65 axis should be performed in order to better understand the immunological aspects of melanoma biology. Given the role of IL-8 and IL-10 in inflammation, angiogenesis and migration, cytotoxic assays as well as invasion experiments should be performed upon MITF-depletion, elucidating whether MITF plays a role in immune system response and invasiveness of melanoma.
Our results support a model in which MITF plays a crucial role in DNA damage repair involving NER, by the regulation of XPG upon UVR. Furthermore, we suggest an MITF-mediated link between DNA damage response and inflammation, regulating the inflammatory factors IL-8 and IL-10.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5394
URN: urn:nbn:de:gbv:18-67314
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Horstmann, Martin (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Dissertation.pdf3.01 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

37
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 14.04.2021

Download(s)

9
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 14.04.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe