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Titel: Einfluss des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib auf das ErbB3-Receptor Binding Protein1 (Ebp1) in der CML
Sprache: Deutsch
Autor*in: Bernhardt, Mirja Rieke
GND-Schlagwörter: CML; ErbB1; ErbB2; ErbB3; ErbB4; Ebp1
Erscheinungsdatum: 2014
Tag der mündlichen Prüfung: 2014-10-10
Zusammenfassung: 
Bei der Behandlung verschiedener Leukämieformen stehen aktuell zielgerichtete Therapieansätze im Fokus. Die Therapie der CML mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib ist ein herausragendes Beispiel für den Erfolg solcher zielgerichteten Therapieansätze. Durch die Einführung von Imatinib konnte die Dauer der chronischen Phase der CML signifikant verlängert werden. Auch konnte die Progression der Erkrankung in die Blastenkrise deutlich hinausgezögert werden. Das Auftreten von Resistenzen gegenüber Imatinib erfordert jedoch neue Therapieansätze, welche sich beispielsweise gegen Signalwege innerhalb der Krebszelle richten.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression des Proteins Ebp1 sowie die der epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren unter Einfluss von Imatinib in Hinblick auf mögliche Ziele neuer Behandlungsstrategien untersucht.
Ebp1 ist involviert in die Unterdrückung von Apoptose, in Zellproliferation sowie in Differenzierungsvorgänge innerhalb der Zelle. Es sind zwei verschiedene Isoformen bekannt. Die längere Form Ebp1-p48 unterdrückt Apoptose, wohingegen die kürzere Form Ebp1-p42 für die Steuerung der Zelldifferenzierung verantwortlich gemacht wird.
Die ErbB-Rezeptoren sind an physiologischen Prozessen, wie Zellteilung, Differenzierung und Proliferation beteiligt. Zudem spielen sie eine entscheidende Rolle als potentielle Proto- Onkogene bei der Pathogenese und Progression verschiedener humaner Krebsentitäten. Meist korreliert ihre Überexpression mit einer schlechteren Prognose sowie einem schlechteren Ansprechen auf mögliche Therapien.
Wir konnten zeigen, dass Ebp1 ubiquitär in allen von uns untersuchten leukämischen Zelllinien und im Blut von Patienten nebst gesunden Spendern nachweisbar ist. Zudem ließ sich mittels unterschiedlicher Methoden eine abgeschwächte Proteinexpression unter dem Einfluss des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib in unterschiedlichen Zelllinien insbesondere von K562-Zellen beweisen. In der vorliegenden Arbeit gelang zudem der Nachweis von verschiedenen Mitgliedern der ErbB-Rezeptorfamilie in leukämischen Zellen. Diese Tatsache stellt ein Novum dar, da es sich hier eigentlich um epidermale Rezeptoren handelt, deren Existenz bislang kaum in leukämischen Zellen nachgewiesen werden konnte. Eine differentielle Expression unter dem Einfluss von Imatinib hingegen konnte hier nicht dokumentiert werden.
Die Imatinib-Behandlung hat jedoch Einfluss auf die zelluläre Lokalisation der Isoform Ebp1- p42. Im Rahmen einer stabilen Transfektion von K562-Zellen mit den Isoformen Ebp1-p42 und Ebp1-p48 konnte eine Translokation von Ebp1-p42 vom Zytoplasma in den Zellkern nachgewiesen werden. Dieser Effekt lässt sich bei Ebp1-p48-transfizierten K562-Zellen nicht nachweisen.
Aufgrund der Tatsache, dass Ebp1 sowohl protoonkogene, als auch tumorsuppressive Eigenschaften zu besitzen scheint, ergeben sich potentielle neue Möglichkeiten in der Therapie der Imatinib-resistenten und Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitor-resistenten CML. Auch der Nachweis der unterschiedlichen Mitglieder der ErbB-Rezeptorfamilie könnte demnach neue Erkenntnisse in der Pathogenese und der Therapie der CML bringen. Möglicherweise spielen diese Rezeptoren ebenfalls eine Rolle, welche essentiell für die Signalgebung innerhalb dieser hämatopoetischen Zellen ist. Ob oder inwieweit Ebp1 bzw. die einzelnen ErbB-Rezeptoren auf die Entstehung, die Progression und die Therapie der CML einwirken, bleibt jedoch unbekannt und bedarf daher weiterer Klärung.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5679
URN: urn:nbn:de:gbv:18-70818
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Brümmendorf, Tim (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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