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Titel: Einfluss von Nitroalkenen auf die Pathophysiologie der pulmonalarteriellen Hypertonie
Sonstige Titel: Protective effects of 10- nitro- oleic acid an a hypoxia- induced murine model of pulmonary hypertension
Sprache: Deutsch
Autor*in: Möller, Annika Janina
Schlagwörter: OA-NO2; nitrierte Fettsäuren; Nitro- fatty acids; pulmonary hypertension; hypoxia; inflammation
GND-Schlagwörter: Nitroalkene; Pulmonale Hypertonie
Erscheinungsdatum: 2014
Tag der mündlichen Prüfung: 2014-12-15
Zusammenfassung: 
Die pulmonalarterielle Hypertonie ist definiert als eine Erkrankung, die durch einen kontinuierlich ansteigenden pulmonalarteriellen Druck gekennzeichnet ist, der zu einer Dilatation und letztlich Dekompensation des rechten Ventrikels führt (T. K. Rudolph et al. 2010, 4). Sowohl das pathologische vaskuläre Remodeling durch die Proliferation glatter pulmonaler Muskelzellen als auch eine Imbalance vasoaktiver Substanzen sind an der Entstehung der PAH beteiligt (Galie et al. 2009, 2245). In der vorliegenden Studie wurden die protektiven Eigenschaften nitrierter Fettsäuren auf die Pathophysiologie der PAH untersucht. Dabei konnten wir durch die signifikante Abnahme des rechtsventrikulären Druckes und die geringere Muskularisierung pulmonaler Gefäße und Proliferation pulmonaler glatter Muskelzellen unter OA-NO2- Einfluss die antiproliferativen Eigenschaften der Nitroölsäure darstellen. Mit der Gabe von Nitroalkenen wird das vaskuläre Remodeling pulmonaler Gefäße aufgehalten, das maßgeblich das Outcome der an PAH erkrankten Patienten beeinflusst. Zudem fanden wir heraus, dass auch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und die Akkumulation von Makrophagen im pulmonalen Gewebe der mit Nitroalkenen behandelten Mäuse deutlich geringer ausfiel. Dieses Forschungsergebnis demonstriert die antiinflammatorischen Eigenschaften der nitrierten Fettsäuren. Auch die Langzeitfolgen der PAH, die durch intramuskuläre Fibrosierung und kardiale Hypertrophie gekennzeichnet sind, zeigten sich deutlich gemildert in der mit OA-NO2 behandelten Mauspopulation und deuten auf eine Limitation der ursprünglich stetigen pulmonalarteriellen Druckerhöhung hin. Die Studienergebnisse legen die Schlussfolgerung nahe, dass die subkutane Applikation von nitrierten Fettsäuren das Auftreten und die Perpetuierung der pulmonalarteriellen Hypertonie deutlich reduziert. Ob dieser im Mausmodell vorhandene Benefit auf den Menschen übertragbar ist, wird sich erst in klinischen Studien zeigen. Doch liefern die vorliegenden experimentellen Studienergebnisse wertvolle Informationen für die Entwicklung zukünftiger Therapieansätze und tragen zum grundlegenden Verständnis der Pathophysiologie der PAH bei.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by adverse remodeling of pulmonary arteries. Although the origin of the disease and its underlying pathophysiology remain incompletely understood, inflammation has been identified as a central mediator of disease progression. Oxidative inflammatory conditions support the formation of electrophilic fatty acid nitroalkene derivatives, which exert potent anti-inflammatory effects. The current study investigated the role of 10-nitro-oleic acid (OA-NO2) in modulating the pathophysiology of PAH in mice. Mice were kept for 28 days under normoxic or hypoxic conditions, and OA-NO2 was infused subcutaneously. Right ventricular systolic pressure (RVPsys) was determined, and right ventricular and lung tissue was analyzed. The effect of OA-NO2 on cultured pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) and macrophages was also investigated. Changes in RVPsys revealed increased pulmonary hypertension in mice on hypoxia, which was significantly decreased by OA-NO2 administration. Right ventricular hypertrophy and fibrosis were also attenuated by OA-NO2 treatment. The infiltration of macrophages and the generation of reactive oxygen species were elevated in lung tissue of mice on hypoxia and were diminished by OA-NO2 treatment. Moreover, OA-NO2 decreased superoxide production of activated macrophages and PASMCs in vitro. Vascular structural remodeling was also limited by OA-NO2. In support of these findings, proliferation and activation of extracellular signal-regulated kinases 1/2 in cultured PASMCs was less pronounced on application of OA-NO2.Our results show that the oleic acid nitroalkene derivative OA-NO2 attenuates hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. Thus, OA-NO2 represents a potential therapeutic agent for the treatment of PAH.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5710
URN: urn:nbn:de:gbv:18-71198
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Böger, Rainer H. (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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