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Titel: Accelerating Force Field-Based Optimizations of Protein-Ligand Complexes
Sonstige Titel: Beschleunigung kraftfeldbasierter Optimierungenvon Protein-Ligand-Komplexen
Sprache: Englisch
Autor*in: Heinzerling, Lennart Erik
Schlagwörter: virtual screening; GPU; docking; force field; computer aided drug design
Erscheinungsdatum: 2014
Tag der mündlichen Prüfung: 2014-10-24
Zusammenfassung: 
Protein-ligand complexes play a key role in networks of biochemical signals and reactions. These, in turn, are the building blocks that define the behavior of biological mechanisms. The growing understanding of the process of protein-ligand complex formation permits to control these mechanisms. To induce beneficial changes to them, rational approaches, such as drug design and biotechnology, seek to discover targeted modifications to ligands and proteins. These modifications alter or inhibit the biological functionality of the macromolecules. In these research processes, classical experimental methods have increasingly been complemented with computational approaches. These are usually more cost effective, less time consuming, grant access to larger molecular libraries, and offer detailed visual insights into biochemical processes. Fast computational methods that predict the interplay of proteins and ligands allow for large-scale screening experiments to discover novel pharmaceutical substances.
Further, these methods can advance the productivity of researchers by enhancing the usability of their software tools. However, these fast methods are typically guided by coarse and approximative knowledge-based or empirical scoring functions that quickly evaluate generated complexes. Consequently, forces that determine the formation of protein-ligand complexes are only partly captured. To compensate for this shortcoming, generated structures are frequently refined. A widely used approach for this is potential energy minimization, which relies on molecular mechanics force fields as objective functions. If applied appropriately, this approach drives structures closer to their experimentally measured conformations. However, performing force field-based minimizations is by no means a free ride, as they are notoriously time consuming. Thus, they impair the beneficial runtime behavior of otherwise fast computational methods. This work addresses this drawback and presents Trooper, a versatile force field-based energy minimization method, and its accelerated version GPUperTrooper. Trooper is applied at the end of a pipeline of computational molecular design tools and is targeted at minimizing small ligands, amino acid side chains in protein binding sites, or both at the same time. For a thorough validation in these application scenarios, Trooper is applied to large data sets. This way, it is demonstrated that Trooper performs on par with commercially available and widely used state-of-the-art energy minimization methods. Furthermore, the range of Trooper’s applicability for amino acid side chain optimizations is explored. At the same time, indications for a general limit to these types of optimizations are gathered. GPUperTrooper is designed for single instruction, multiple data architectures and implemented for graphics processors manufactured by NVIDIA. It accelerates Trooper’s protein-ligand complex optimizations. This fast optimizer produces results with a quality that is on par with Trooper. At the same time, GPUperTrooper speeds computations up by two or three orders of magnitude when compared to commercially available tools. Additionally, GPUperTrooper’s computations typically save approximately 90% electric energy. This renders GPUperTrooper suitable for time- and cost-efficient application in large- and small-scale scenarios.

Protein-Ligand-Komplexen kommt eine Schlüsselrolle in biochemischen Signal- und Reaktionsnetzwerken zu, welche wiederum das Verhalten ganzer biologischer Mechanismen bestimmen. Die zunehmende Erforschung der Bildung von Protein-Ligand-Komplexen stellt somit eine
entscheidende Grundlage für die Beeinflussung dieser Prozesse dar. Um diese vorteilhaft zu modifizieren werden mit rationalen Ansätzen, beispielsweise der Biotechnologie und dem modernen Wirkstoffentwurf, gezielte Modifikationen an Liganden und Proteinen erforscht. Diese Modifikationen verändern oder hemmen die Funktionalität der Makromoleküle. In diesen Forschungsvorhaben werden klassische, experimentelle Methoden zunehmend von rechnergestützten Verfahren ergänzt. Diese sind für gewöhnlich kosten- und zeiteffektiver, bieten
Zugang zu größeren, virtuellen Molekülmengen und ermöglichen die Visualisierung biochemischer Prozesse. Besonders schnelle, rechnergestützte Methoden zur Vorhersage der Struktur von Protein-Ligand-Komplexen ermöglichen die Analyse großer Datensätze, beispielsweise mit dem Ziel des Auffindens neuer pharmazeutischer Wirkstoffe. Des Weiteren ermöglichen diese Methoden Produktivitätssteigerungen in der Forschung, da sie die Gebrauchstauglichkeit der dort eingesetzten Software-Werkzeuge verbessern. Allerdings basieren diese schnellen Methoden mehrheitlich auf approximativen und heuristischen, empirischen oder wissensbasierten Bewertungsfunktionen. Diese ziehen Kräfte, welche die Bildung von Protein-Ligand-Komplexen bestimmen nur teilweise in Betracht.
Aus diesem Grund werden von schnellen Methoden generierte Molekülstrukturen häufig mit nachgelagerten Verfahren verfeinert. Weit verbreitet ist dabei die Minimierung der potentiellen Energie der
Strukturen. Dieser Ansatz nutzt Molekülmechanik-Kraftfelder als Zielfunktionen, was ihn sehr zeitintensiv macht. Global betrachtet verschlechtert sich somit das vorteilhafte Laufzeitverhalten der ansonsten schnellen rechnergestützten Generierungsmethoden.
Die folgende Forschungsarbeit befasst sich mit der Beseitigung dieses Nachteils. Dazu werden die auf Molekülmechanik-Kraftfeldern basierende Minimierungsmethode Trooper und ihre beschleunigte Version GPUperTrooper eingeführt. Trooper wird am Ende einer Kette von rechnergestützten Molekülentwurfs-Software-Werkzeugen eingesetzt und optimiert an dieser Stelle kleine Liganden, Seitenketten von Aminosäuren in Proteinbindungstaschen oder beides in Protein-Ligand-Komplexen.
Zu Validierungszwecken wird Trooper auf größeren Datensätzen getestet. Auf diese Weise wird gezeigt, dass von Trooper verbesserte Strukturen ähnlich nah an experimentell bestimmte Strukturen geführt werden wie jene, die von kommerziell verfügbaren, aktuellen Methoden verfeinert werden. Des Weiteren wird der Anwendungsbereich von Trooper
für die Optimierung von Aminosäureseitenketten untersucht. Diese Experimente liefern gleichzeitig Indizien für eine generelle Grenze der Anwendbarkeit von Seitenketten-Optimierungen. GPUperTrooper wurde für moderne SIMD-Architekturen entworfen und wurde auf Grafikprozessoren der Firma NVIDIA implementiert. Dieser Algorithmus beschleunigt Troopers Protein-Ligand-Komplex-Optimierungen und liefert dabei Strukturen von gleicher Qualität. Im Vergleich zu kommerziell verfügbaren Methoden arbeitet GPUperTrooper allerdings um zwei bis drei Größenordnungen schneller. Zusätzlich spart GPUperTrooper etwa 90% an elektrischer Energie ein. Somit ist GPUperTrooper eine ideale Verfeinerungsmethode für Ergebnisse, die von besonders schnellen, rechnergestützten Verfahren geliefert werden. Dieses gilt sowohl für Anwendungen im Hochdurchsatz- als auch im Desktop-Bereich.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5834
URN: urn:nbn:de:gbv:18-72844
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Rarey, Matthias (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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