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Titel: Funktionen des Blutgerinnungsfaktor XII bei experimenteller Sepsis in vivo
Sprache: Deutsch
Autor*in: Esterl, Lucie
Schlagwörter: Kontaktphasensystem; Gendefizienz; intrinsische Gerinnung; Erythrophagozytose
GND-Schlagwörter: Sepsis; Koagulation; Tiermodell; In vivo; Gerinnungsfaktor XII
Erscheinungsdatum: 2014
Tag der mündlichen Prüfung: 2015-06-03
Zusammenfassung: 
Das Kontaktphasensystem besteht aus den Zymogenen Faktor XII (FXII, Hagemann Faktor), Plasmaprekallikrein (PPK) und dem nicht- enzymatischen Kofaktor hochmolekulares Kininogen (HK). Das System wird durch eine Autoaktivierung von FXII durch Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen gestartet. Aktiver FXII (FXIIa) kann das intrinsische Gerinnungssystems, das Kallikrein Kinin-System, das Komplementsystem und das fibrinolytische System aktivieren und so zu Inflammation, Thrombose und Sepsis beitragen. Wir haben FXII-defiziente, FXII/ FXI (Faktor XI)-, FXII/ C3 (Komplementfaktor 3)-, sowie FXII/ B2R (Bradykinin 2 Rezeptor)-defiziente Mäuse generiert und in einem Sepsis-Endotoxinämie Modell phänotypisiert. Unsere Arbeiten zeigen, dass FXII-defiziente Mäuse und Mäuse mit Defizienz in FXII-nachgeschalteten Signalwegen im Vergleich zur Wildtyp Kontrolle (Vincent et al.) eine erhöhte Letalität in Lipopolysaccharid (LPS)-induzierter Sepsis aufweisen. Bei den überlebenden FXII-defizienten Tieren waren die Thrombozyten-, Leukozyten und Erythrozytenzahlen im Blut 50 Stunden nach Lipopolysaccharid Exposition signifikant höher als bei den überlebenden Wildtyp Mäusen. Histologisch zeigte sich eine gesteigerte Erythrophagozytose in den Milzen der Wildtyp Mäuse. Bei den FXII- und FXI-defizienten Tieren war die Häufigkeit und Ausprägung der Erythrophagozytose geringer. Bei Mäusen mit kombinierter FXII-/B2R- bzw. FXII- /C3-Gendefizienz war die Erythrophagozytose komplett defekt. Diese Arbeit etabliert eine Funktion des Kontaktphasensystems bei experimenteller Sepsis und der Erythrophagozytose.

The contact system comprises of the zymogens factor XII (FXII), plasmaprekallikrein (PPK) and the non-enzymatic cofactor high-molecular weight kininogen (HK). Contact activation is initiated by autoactivation of FXII following contact with negatively charged surfaces. Active FXII (FXIIa) triggers four plasma cascade systems e.g. the intrinsic pathway of coagulation, the complement-, the kallikrein and the fibrinolytic-system. Hence FXII activation contributes to inflammation, thrombosis and sepsis. Here we demonstrate, that lethality in mice deficient in FXII and proteins of FXII-triggered signalling pathways (FXI-/- -, FXII-/-/FXI-/- -, FXII-/-/C3-/- - und FXII-/-/B2R-/- -mice) is increased in lipopolysaccharide (LPS)-induced sepsis as compared to wildtype controls (WT) (Vincent et al.). In this sepsis-model platelet, white and red blood cell counts of surviving animals 50 hours after LPS challenge were significantly higher in peripheral blood of septic FXII- FXI-, FXII/FXI-, FXII/C3- und FXII/B2R-deficient mice as compared to injected WT mice. Histology revealed erythrophagocytosis in spleens of WT mice that was largely reduced in FXII-/- - and FXI-/- -mice. Erythrophagocytosis was absent in mice with FXII/C3, FXII/B2R-deficiency. These data indicate that contact system proteins might provide protection from sepsis and serve as potential candidates for therapy in inflammatory diseases.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5910
URN: urn:nbn:de:gbv:18-74287
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Renné, Thomas (Prof. Dr. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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