Novel formulation techniques for co-amorphous systems with special focus on in situ co-amorphisation

Abstract

A sufficiently high water solubility is a requirement for an API to be absorbed and be-come orally bioavailable. As over the last two decades, the number of poorly water-soluble drugs in the pharmaceutical development pipeline has tremendously in¬creased, solubility improvement has become a very important field within pharma¬ceutical research and drug development. Amongst several strategies, the use of so-called co-amorphous systems has recently gained interest as formulation approach for poorly water-soluble drugs. However, as this approach is comparably new, so far research has mainly been conducted on a lab scale. Thus, investigations on down-streaming of co-amorphous systems into final dosage forms as well as further stabil¬ity studies are still needed. Although the application of pharmaceutical polymer coat¬ings might be one obvious approach to improve the stability of co-amorphous sys¬tems, no experience exists in the coating of co-amorphous formulations so far. Therefore, one aim of this thesis was to investigate whether coating of a co-amor¬phous formulation is possible without negatively affecting its physical stability. Re¬sults showed that the coated co-amorphous model formulation consisting of a combi¬nation of indomethacin and arginine was stable during the coating process and dur¬ing storage for up to three months at defined conditions. Furthermore, the applied coating even increased the drug release of indomethacin in comparison to the re¬spective uncoated formulation. Interestingly, in this study a colour change of the crystalline reference formulation comprising indomethacin and arginine was observed during storage at humid condi¬tions (75 % RH). As solid-state analysis of this reference indicated a co-amorphisa¬tion of indomethacin and arginine as reason for the observed colour change, it was a further aim of this thesis to investigate this in situ co-amorphisation behaviour. For this purpose, in a second study the solid-state properties as well as the chemical changes of the physical mixtures of indomethacin and arginine after storage at differ¬ent RHs were analysed. Results showed that physical mixtures stored at 28 % and 58 % RH remained crystalline and were chemically stable, while the formation of co-amorphous indomethacin-arginine as well as basic hydrolysis of indomethacin were observed upon exposure to 75 % RH. Although in situ amorphisation usually takes places accidentally and presents an in-stability, few studies recently introduced the concept of an intended in situ amor-phisation. As a crystalline formulation may become “activated”, i.e. amorphised, di¬rectly prior to administration by the patient, physical stability problems of the amor¬phous form during processing and storage may be circumvented using this approach. In this context, it was assumed that the observed co-amorphisation of indomethacin and arginine during storage at humid conditions might be applied for a controlled in situ co-amorphisation. Therefore, the third study of this thesis dealt with the devel¬opment of a film coated tablet formulation to enable such a controlled in situ co-amorphisation in the final dosage form. This study showed that the application of a gastro-resistant but water-permeable coating on crystalline indomethacin-arginine and also crystalline furosemide-arginine tablets enabled the formation of the respec¬tive co-amorphous system during immersion in an acidic medium. As this study was the first showing a successful in situ co-amorphisation in a final dosage form, it was still unclear, whether this approach is also applicable to further compounds or is limited to only acidic APIs and basic coformers. Therefore, the aim of the fourth study of this thesis was to assess the applicability of this approach on the combination of the basic model drug carvedilol and the acidic amino acid aspartic acid. The results showed an in situ co-amorphisation of carvedilol with aspartic acid during immersion of the coated tablets in the acidic medium. Therefore, the pre¬sented approach may allow the preparation of differently composed co-amorphous formulations.

Damit ein Arzneistoff resorbiert und oral bioverfügbar werden kann, ist eine ausreichend hohe Wasserlöslichkeit Voraussetzung. Während der letzten zwei Jahrzehnte ist der Anteil an neu entwickelten Arzneistoffen, die schlecht wasserlöslich sind, stark gestiegen, sodass die Löslichkeitsverbesserung ein bedeutendes Forschungsfeld im Bereich der pharmazeutischen Entwicklung darstellt. In diesem Zusammenhang ist die Verwendung sogenannter co-amorpher Systeme ein sehr vielversprechender Ansatz, um schlecht wasserlösliche Arzneistoffe zu formulieren. Da es sich hierbei um ein vergleichsweise neues Forschungsgebiet handelt, wurden bisherige Studien vorwiegend im Labormaßstab durchgeführt. Für das weitere Verständnis sind Untersuchungen nötig, die sich mit der Verarbeitung von co-amorphen Systemen in fertige Darreichungsformen sowie der Lagerstabilität co-amorpher Systeme beschäftigen. Obwohl pharmazeutische Filmüberzüge eine naheliegende Möglichkeit darstellen, um die Stabilität co-amorpher Systeme zu erhöhen, gibt es bisher keine Erfahrungen im Überziehen dieser Systeme. Aus diesem Grund war es ein Ziel der vorliegenden Dissertation, zu untersuchen, ob das Überziehen einer co-amorphen Formulierung möglich ist, ohne ihre physikalische Stabilität negativ zu beeinflussen. Die Ergebnisse zeigten, dass die co-amorphe Modell-Formulierung, bestehend aus einer Kombination aus Indometacin und Arginin, sowohl während des Coating-Prozesses, als auch während der anschließenden Lagerung für bis zu drei Monate stabil war. Außerdem führte der verwendete Filmüberzug zu einer deutlichen Erhöhung der Freisetzung aus der Filmtablette im Vergleich zu der nicht überzogenen Tablette. Interessanterweise wurde in dieser Studie eine Farbveränderung der kristallinen Referenz-Formulierung bestehend aus Indometacin und Arginin während der Lagerung bei hoher Luftfeuchte (75 % RF) beobachtet. Da die Auswertung der Festphasen-Analytik dieser Referenz-Formulierung auf eine Co-amorphisierung zwischen Indometacin und Arginin als Grund für die Farbveränderung hinwies, war es ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit, diese in situ Co-amorphisierung genauer zu untersuchen. Die zweite Studie dieser Doktorarbeit beschäftigte sich deshalb mit der Veränderung der physikalischen und chemischen Eigenschaften physikalischer Indometacin-Arginin Mischungen während der Lagerung bei verschiedenen definierten Luftfeuchten. Die Ergebnisse zeigten, dass die physikalischen Mischungen kristallin blieben und chemisch stabil waren, wenn sie bei 28 % bzw. 58 % RF gelagert wurden. Im Gegensatz dazu wurde während der Lagerung bei 75 % RF die Entstehung von co-amorphem Indometacin-Arginin sowie chemische Hydrolyse von Indometacin beobachtet. Auch wenn in situ Amorphisierung normalerweise eine Instabilität darstellt und unbeabsichtigt stattfindet, wird im Bereich der Forschung seit kurzem der Ansatz einer kontrollierten in situ Amorphisierung verfolgt. Dies bedeutet, dass man eine kristalline Arzneistoff-Formulierung verwendet, die erst kurz vor der Einnahme durch den Patienten „aktiviert“, also amorphisiert, wird, wodurch physikalische Stabilitätsprobleme einer amorphen Formulierung während der Herstellung und Lagerung verhindert werden können. In diesem Zusammenhang wurde postuliert, dass die beobachtete in situ Co-amorphisierung von Indometacin und Arginin während der Lagerung bei feuchten Bedingungen für eine kontrollierte in situ Co-amorphisierung genutzt werden könnte. Die dritte Studie der vorliegenden Arbeit beschäftigte sich daher mit der Entwicklung einer geeigneten Filmtabletten-Formulierung, um eine kontrollierte in situ Co-amorphisierung in einer Arzneiform zu realisieren. Diese Studie konnte zeigen, dass die Verwendung eines magensaftresistenten, aber dennoch permeablen Überzuges für Indometacin-Arginin oder auch Furosemid-Arginin Tabletten eine in situ Co-amorphisierung der jeweiligen Systeme während Immersion in saurem Medium ermöglichte. Da diese Studie die erste war, die eine erfolgreiche in situ Co-amorphisierung in einer fertigen Arzneiform zeigen konnte, blieb zunächst unklar, ob es sich hierbei um einen generellen Ansatz zur in situ Co-amorphisierung diverser Systeme handelte, oder ob dieses Konzept nur für einzelne Systeme geeignet ist. Aus diesem Grund war es das Ziel der vierten Studie dieser Arbeit, die Übertragbarkeit dieses Konzeptes auf die Kombination eines basischen Arzneistoffes (Carvedilol) und einer sauren Aminosäure (Asparaginsäure) zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass auch diese Filmtabletten-Formulierung während Immersion in saurem Medium in situ co-amorphisiert wurde. Der in der vorliegenden Arbeit entwickelte Ansatz könnte deswegen die in situ Co-amorphisierung verschiedener co-amorpher Systeme ermöglichen.