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Titel: Strong fascin expression promotes metastasis independent of its F-actin bundling activity
Sonstige Titel: Eine hohe Fascin-Expression fördert Metastasierung unabhängig von seiner Aktinbündelungsaktivität
Sprache: mehrsprachig
Autor*in: Heinz, Lisa Stephanie
Schlagwörter: Fascin; Aktinbündelung
GND-Schlagwörter: Metastase; Zellskelett; Brustkrebs; Dissertation
Erscheinungsdatum: 2019
Tag der mündlichen Prüfung: 2019-09-24
Zusammenfassung: 
Proteine, welche die Dynamik des Zytoskeletts beeinflussen und dadurch die morphologische Wandlungsfähigkeit der Zelle regulieren, sind essenziell für die Bewegungsfähigkeit und somit auch für die Metastasierung von Tumorzellen. Das Aktin-bündelprotein Fascin zeigt in vielen Tumortypen eine erhöhte Expression, welche mit einer erhöhten Mortalität von Krebspatienten assoziiert ist . Auch wir fanden in unserer Patientengruppe mit hochmalignem Brustkrebs und in den hochmalignen Subzelllinien von MDA-MB-231 eine stark erhöhte Fascin-Expression (Hyperexpression) im Vergleich zur parentalen MDA-MB-231 Zelllinie. Um den genauen Effekt einer Fascin Hyperexpression auf die Metastasierung zu bestimmen, hyperexpremierten wir Fascin-WT sowie Fascin-Mutanten (dauerhaft aktive ABA S39A, dauerhaft inaktive ABA S39D) in parentalen MDA-MB-231 Zellen und analysierten die Metastasierung in immundefizienten Mäusen.
Sowohl eine Fascin-WT-Hyperexpression als auch eine Hyperexpression beider Fascin-Mutanten führten zu einer stark gesteigerten Metastasierung. Hieraus schlossen wir, dass der metastasenfördernde Effekt einer Fascin-Hyperexpression unabhängig von Fascins Aktinbündelungsaktivität sein muss. In Zellversuchen konnten wir feststellen, dass alle Fascin-Hyperexpressionen zu einer gesteigerten Adhäsion der Zellen führten. In zellfreien in vitro Versuchen konnten wir aufzeigen, dass hohe Fascin Konzentrationen zu einer gesteigerten MT-Dynamik führt.

Proteins regulating cytoskeletal dynamics, are essential for the ability of a cell to move and thus also for its ability to metastasize. The actin bundling protein fascin is up-regulated in many tumor types and is associated with a poor clinical outcome . We also found a strongly increased fascin expression (hyperexpression) in our patient group with highly malignant breast cancer and in highly malignant subcell lines of MDA-MB-231, compared to the parental MDA-MB-231 cell line. To determine the effect of fascin hyperexpression on metas-tasis, we hyperexpressed fascin-WT and fascin mutants (consistently active S39A, consistently inactive actin bundeling activity S39D) in parental MDA-MB-231 and analyzed metastasis in immunodeficient mice.
Fascin-WT hyperexpression and hyperexpression of both fascin-mutants led to an increased metastatic cell burden. This result indicates, that the metastasis-promoting effect of fascin-hyperexpression is independent of its actin bundling activity.
Experiments showed that all types of fascin-hyperexpressions increased cellular adhesion. In cell-free in vitro experiments we revealed, that high concentrations of fascine lead to increased MT-dynamics.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/6091
URN: urn:nbn:de:gbv:18-101334
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Windhorst, Sabine (PD Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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