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Titel: Die Auswirkungen von Thalidomid auf das Mdr2-KO Mausmodell der Primär Sklerosierenden Cholangitis
Sonstige Titel: The effects of thalidomide on the mdr2-KO mouse model of primary sclerosing cholangitis
Sprache: Deutsch
Autor*in: Sturm, Markus
Schlagwörter: MDR-2-KO; PSC; PSC; primary sclerosing cholangitis; thalidomide; mdr-2-knockout
GND-Schlagwörter: Primär sklerosierende Cholangitis; Cholangitis; Thalidomid; Multidrug-Resistenz
Erscheinungsdatum: 2019
Tag der mündlichen Prüfung: 2019-12-13
Zusammenfassung: 
Die Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronische cholestatische
Erkrankung der Leber. Sie ist charakterisiert durch eine progressive Entzündung und Fibrose der intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge. Histologisch zeigt sich dies in Form einer konzentrischen periduktalen Fibrose. Dies führt beim Großteil der Patienten zu Zirrhose und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Leber-, Gallengangs- und Pankreaskarzinomen. Bei 60-80% der Patienten liegt zusätzlich eine chronisch entzündliche Darmerkrankung vor. Klinisch äußert sich die Krankheit meist durch Müdigkeit und Pruritus, später können Ikterus, Gewichtsverlust und abdominelle Schmerzen hinzukommen. Häufig liegen bei Erstdiagnose jedoch noch keine Symptome vor. Goldstandard zur Sicherung der Diagnose ist die Durchführung einer endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) mit typischen
„Perlenschnur“-artigen Veränderung der Gallengänge. Die Pathogenese der
Erkrankung ist unklar. Bis heute gibt es keine kurative Therapie der Erkrankung, auch nach Lebertransplantation entwickeln etwa 30% der Patienten erneut eine Primär Sklerosierende Cholangitis.
Thalidomid, welches im Rahmen des Contergan-Skandals zu trauriger Berühmtheit gelangte, zeigte in diversen Tiermodellen antiinflammatorische, antifibrotische und antiangiogenetische Wirkung. Ziel unserer Arbeit war es, die Wirkung von Thalidomid auf Entzündung, Fibrose und dysplastische Entartung im Mdr2-KO Mausmodell zu untersuchen. Mdr2-KO Mäuse entwickeln, bedingt durch eine veränderte Gallenzusammensetzung eine chronische Entzündung, Fibrose und dysplastisch Entartung der Gallengänge, die histologisch stark dem Bild der Primär Sklerosierenden Cholangitis ähnelt.
Wir untersuchten zum einem, ob sich bereits nach einwöchiger oraler Gabe von
Thalidomid (100 mg/kg Körpergewicht) messbare Unterschiede in der Genexpression einer Auswahl wichtiger, an Entzündungsreaktionen und Fibroseprozessen beteiligter Zytokine zeigten. Zudem untersuchten wir, ob sich nach 6-monatiger oraler Gabe von Thalidomid (100 mg/kg Körpergewicht) histologisch Unterschiede des Ausmaßes der Leberfibrose, der Infiltration durch Entzündungszellen und der Anzahl von Tumoren und Frühformen der Dysplasie zeigten. Wir konnten für keinen der untersuchten Parameter eine statistisch signifikante Veränderung gegenüber der Kontrollgruppe zeigen.

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic liver disease. It is
characterized by progressive inflammation and fibrosis of intra- and extrahepatic bile ducts, visible as concentric fibrosis of the bile ducts („onion skins“) under the
microscope. A majoritiy of affected patients suffer from hepatic cirrhosis and show a higher rate of hepatic, pancreatic and cholangiocellular tumors. Patients often suffer from additional chronic inflammatory bowel disease. First symptoms include fatigue and itchiness of the skin, followed by icterus, weight loss and abdominal pain. Most patients show no symptoms when the diagnosis is made. The diagnosis can be confirmed by cholangiopancreaticographic immaging showing the typical „pearl-like“ appearance of the bile ducts. The pathogenisis remains indeterminate. To this day there is no cure for the disease, even after successfull liver transplantation 30% of patients develop primary sclerosing cholangitis again.
Thalidomide, known for it’s teratogenic effect in pregnant women showed
antiinflammatory, antifibrotic and antiangiogenetic effects in several studies.
We wanted to determine, if inflammation, fibrosis and dysplasia can be prevented in Mdr2-KO mice by oral treatment with Thalidomide. Mdr2-KO mice lack a specific bile transport protein, leading to toxic bile damages of bile ducts with consecutive inflammation, fibrosis and dysplasia that are histologically similar to the changes in primary sclerosing cholangitis.
We examined, if treatment with Thalidomide for one week leads to changes in
expression of certain cytokines known to play a role in inflammation and fibrosis.
Furthermore we examined if treatment with Thalidomide for six months leads to
histogical changes in the severity of fibrosis, inflammation and dysplasia.
We were not able to show a significant difference compared to controls for any of the examined parameters.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/6145
URN: urn:nbn:de:gbv:18-102111
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Schramm, Christoph (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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