Die Therapie des fortgeschrittenen Hepatozellulären Karzinoms mittels Transarterieller Chemoembolisation in Ergänzung zu Sorafenib am UKE

Abstract

Das Leberkrebs ist die fünfthäufigste Tumorerkrankung und weltweit die zweithäufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen. Bisher gibt es nur in frühen Tumorstadien kurative Behandlungsoptionen wie Resektion, Ablation oder Transplantation. Eine Vielzahl der neu aufgetretenen HCC werden jedoch erst im fortgeschritteneren Stadien erkannt. Für diese Patienten existieren mit der TACE lokale (bei BCLC B) und seit 2007 mit Sorafenib erste erfolgreiche zielgerichtete (bei BCLC C) Chemotherapieverfahren. Bisher gibt es keine Empfehlung zu einer Kombinationstherapie. Klinisch erscheint die Kombination der hochselektiven Embolisation der hauptsächlich arteriellen Vaskularisierung des HCC zur Unterbindung der Tumorperfusion mit der antiangiogenetischen und antiproliferativen Wirkung des Sorafenib sinnvoll. Ziel unserer Studie war es, den Erfolg einer solchen Kombinationstherapie – Sorafenib und additive TACE – beim fortgeschrittenen HCC (BCLC C) in Bezug auf Therapieverlauf, UAW, AE und Lebenszeit auszuwerten. Aus dem Gesamtkollektiv von 148 Patienten mit HCC, die zwischen dem 1. November 2007 und dem 31. Dezember 2010 mindestens eine TACE erhalten hatten, identifizierten wir 19 Patienten mit BCLC C, die eine multimodale Therapie mit mindestens einer Sorafenibgabe im Abstand von 3 Monaten zur TACE erhielten. Es wurden retrospektiv Daten zu Leberfunktion, Zirrhosestadium, Tumorstadium, Geschlecht, Alter, Ätiologie, Sorafenibtherapie, TACETherapie, UAWsowie Überlebenszeit erhoben. Die Studiengruppe setzte sich aus 16 Männern und 3 Frauen zusammen. Der BCLC C Status ergab sich bei allen Patienten aufgrund einer Gefäßinvasion (n=10) oder einer Pfortaderthrombose (n=11) und dem Nachweis von Metastasen (n=11). Drei Patienten wurden in der Patientenakte als BCLC C klassifiziert und dementsprechend initial mit Sorafenib behandelt, es lagen jedoch keine Informationen zurMetastasierung und/oder Gefäßinvasion vor. 17 Patienten hatten bei Therapiebeginn eine Leberzirrhose, lediglich ein Patient eine höhergradige Leberfunktionseinschränkung sowie eine Einschränkung des PST (Child-Pugh B und ECOG 2), die anderen Patienten wiesen hälftigkeine bzw. eine geringgradige Einschränkung (Child-Pugh A oder keine Leberzirrhose und ECOG 0 oder 1) auf. Unter den Ätiologien lag die virusbedingte Leberzirrhose mit 58% vor der Leberzirrhose auf Basis einer ASH (37%). Das mittlere Alter bei Tumordiagnose lag bei 63,8 Jahren, bei Therapiebegin bei 64,2 Jahren. Im Mittel erhielten die Patienten über 7,5 Monate TACE-Behandlungen und über 9,3 Monate Sorafenib. Es traten die für die TACE- und Sorafenibtherapie bekannten UAW wie Übelkeit (N=7), Hand-Fuß-Syndrom (N=6), Alopezie (N=2) und hepatische Enzephalopathie (N=1) auf. Ein verstäktes Auftreten von UAW konnten wir in unserer Studie nicht beobachten, die Kombinationstherapie wurde gut vertragen. Das mediane Gesamtüberleben ab Beginn der Kombinationstherapie betrug 15,2 Monate (Kaplan-Meier [Median] 15,2 Monate; 95% KI; 7,60 – 22,89 Monate) und lag damit über der Gesamtüberlebenszeit der Sorafenib Monotherapie der SHARP-Studie (Median 10,7 Monate) und unter der Kombinationstherapie, die in der SOCRATES-Studie untersucht wurde (Median 20,1 Monate). Diese Studie befasste sich jedoch mit einem Studienkollektiv mit besserer Leberfunktion sowie niedrigerem Tumorstatus. Der Vergleich mit der TACE-Monotherapie bei BCLC C, wie ihn Kirstein et al. in ihrer Studie beschrieben, lässt vermuten, dass die TACE nur additiv zur Sorafenibtherapie eine Überlebenszeitverlängerung bewirkt. Die Gruppe zeigte ebenfalls retrospektiv an einem ähnlichen Patientenkollektiv mehrerer deutscher universitärer Krankenhäuser, dass die Monotherapien keinen signifikanten Unterschied im Überleben aufwiesen. Wir konnten zeigen, dass die additive Therapie mit TACE einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben haben kann und, dass das Nebenwirkungsprofil der Kombination das der Einzeltherapien nicht übersteigt und sich mit supportiver Therapie gut lindern oder behandeln lässt. Offensichtlich hat die Patientenauswahl, wie in ähnlichen Studien (SPACE, SOCRATES, Kirstein et al.) bereits beschrieben, einen großen Einfluss. Patienten mit gut erhaltener Leberfunktion (Child-Pugh A) und geringgradiger Leistungseinschränkung (ECOG 0 oder 1) können unserer Meinung nach von einer Kombinationstherapie im Einzelfall (limitierte extrahepatische Tumorlast, gut mittels TACE erreichbare intrahepatische Herde) profitieren. Inwieweit eine vorliegende Leberzirrhose und deren Ätiologie einen Einfluss auf das Ansprechen und die Verträglichkeit der Therapie hat, muss in prospektiven randomisierten Studien oder in retrospektiven Studien mit höherer Patientenzahl geklärt werden.Weiter stellt sich die Frage, welchen Einfluss Tumorgröße, Pfortaderthrombose sowie Ätiologie der Leberzirrhose auf den additiven Effekt der TACE-Therapie haben. Auch hierfür fehlen noch weitere prospektive Studien.

Liver cancer is the fifth most common solid malignancy and the second most common cause of cancer-related death worldwide. So far, curative treatment options, such as resection, ablation or transplantation, are only feasible in early stages of HCC. However, a large number of newly diagnosed HCC are staged as more advanced. For these patients, TACE is a local palliative treatment option (BCLC B) and in 2007 sorafenib has been introduced as first systemic agent (BCLC C). Since then, all trials investigating combination therapy have been futile. Clinically, the combination of highly selective embolization of mainly arterially vascularized HCC to inhibit tumour perfusion with the antiangiogenic and antiproliferative effect of sorafenib appears beneficial. The aim of our study was to evaluate combination therapy (sorafenib and additive TACE) in individual cases of advanced HCC (BCLC C) in terms of treatment course, adverse drug reactions (ADR), adverse events (AE) and gain of lifetime. Out of a total of 148 patients with HCC who had received at least one TACE between November 1, 2007 and December 31, 2010, we identified 19 patients with BCLC C who received multimodal therapy with at least one sorafenib administration within 3 months to TACE. Data were collected retrospectively on liver function, cirrhosis stage, tumour stage, gender, age, aetiology, sorafenib therapy, TACE procedures, ADR and survival. The study group was composed of 16 men and 3 women. BCLC C status was based on vascular invasion (n = 10), portal vein thrombosis (n = 11), and detection of metastases (n = 11). Three patients were classified as BCLC C in the patient file and therefore initially treated with sorafenib, but no information on metastasis and / or vascular invasion was available for these patients. Seventeen patients had liver cirrhosis at baseline, only one patient had a higher degree of hepatic impairment and impairment in PST (Child-Pugh B and ECOG 2). The other patients had no risk factors (Child-Pugh A or no liver cirrhosis, ECOG 0 or 1). The leading underlying aetiologies were viral hepatitis (58In summary, patients with well-maintained liver function (Child-Pugh A) and reasonable performance status (ECOG 0 or 1) may benefit from combination therapy in selected cases (limited extrahepatic tumour burden, sufficient accessibility of intrahepatic foci by TACE). The influence of cirrhosis and the underlying aetiology on the response and the tolerability of such a multimodal therapy must be clarified in randomized prospective trials or in larger retrospective studies.