Langzeitergebnisse des mTOR-Inhibitors Everolimus nach Herztransplantation in Abhängigkeit von verschiedenen Gabezeitpunkten

Abstract

Klinische Studien zeigen, dass ein frühzeitiger Einsatz von Everolimus (EVL) nach Herztransplantation (HTx) einen günstigen Effekt auf die Nierenfunktion, die Entwicklung einer Transplantatvaskulopathie (TVP) und auf Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen hat. Zusätzlich ist ein antineoplastischer Effekt von EVL bekannt. Langzeitdaten außerhalb von klinischen Studien mit EVL hinsichtlich dieser Effekte fehlen jedoch.

In dieser Studie wurden 105 Patienten, die im Universitären Herz- und Gefäßzentrum Hamburg zwischen 2005 und 2015 eine HTx erhielten, entsprechend ihres EVL-Gabezeitpunktes in drei Hauptgruppen (HG) aufgeteilt. Patienten in HG 1 begannen mit EVL ≤ 3 Monate nach HTx (n=46); in HG 2 bekamen die Patienten EVL erstmals im Zeitraum 4-12 Monate nach HTx (n=33) und in HG 3 erfolgte die erste EVL-Gabe später als 12 Monate (n=26). Des Weiteren wurden Patienten aller drei HG bezüglich einer Calcineurininhibitor (CNI)-Therapie unterteilt in Untergruppen (UG), entweder mit begleitender CNI-Therapie >12 Monate nach EVL-Start (UG 1) oder mit früher CNI-Freiheit ≤ 3 Monate nach EVL-Start (UG 2). Als primärer Endpunkt der Studie wurde die Änderung der Nierenfunktion anhand der glomerulären Filtrationsrate (ΔGFR) vor EVL-Start (Baseline) und nach Monat 12 und Monat 60 nach EVL-Start definiert. Als sekundäre Endpunkte wurden die Inzidenzen einer Biopsie-gesicherten akuten zellulären Abstoßung (BPACR), einer TVP, an CMV-Infektionen und an malignen Tumoren zu verschieden Zeitpunkten bis zu 60 Monaten nach HTx ausgewertet.

Die mittlere Nachbeobachtungszeit in den HG lag bei 78,8 ± 32,04 Monaten für HG 1, bei 63,49 ± 38,61 Monaten für HG 2 und bei 50,97 ± 34,76 Monaten für HG 3. Nach 60 Monaten hatten Patienten mit frühem EVL-Start (HG 1) eine signifikant höhere ΔGFR im Vergleich zu Patienten aus den HG 2 und 3 mit verzögertem bzw. spätem EVL-Start (HG 1: +1,59 mL/min, HG 2: -12,71 mL/min, HG 3: -6,26 mL/min p1vs2=0,035, p1vs3=0,027). Bei langer CNI-Therapie (UG 1) hatten Patienten mit frühem EVL-Start (HG 1) nach 60 Monaten sowohl eine signifikant höhere ΔGFR im Vergleich zu Patienten mit verzögertem als auch mit spätem EVL-Start (HG 1: -0,83 mL/min, HG 2: -22,12 mL/min, HG 3: -6,73 mL/min, p1vs2=0,02; p1vs3=0,045). Auch bei CNI-Freiheit hatten die Patienten aus HG 1 mit frühem EVL-Start nach 60 Monaten eine signifikant höhere ΔGFR im Vergleich zu den Patienten der anderen beiden HG (HG 1: +5,53 mL/min, HG 2: +0,36 mL/min, HG 3: -22,26 mL/min, p1vs2=0,02), allerdings war in HG 3 zu diesem Zeitpunkt nur noch ein Patient vorhanden. Allgemein führte eine frühe CNI-Freiheit (UG 2) in allen drei HG zu einer höheren ΔGFR im Vergleich zu einer begleitenden CNI-Therapie (UG 1). Die Inzidenz an höheren BPACR (≥2R) 12 Monate nach HTx war zwischen den HG nicht signifikant unterschiedlich (HG 1: 15,2%, HG 2: 19,1%, HG 3: 19,2%, p=0,75). Nach 60 Monaten hatten CNI-freie Patienten in der Gruppe mit frühem EVL-Start eine höhere Inzidenz an höheren BPACR (≥2R) bei erhaltener Transplantatfunktion im Vergleich zu Patienten mit begleitender CNI-Therapie (UG 1: 0%, UG 2: 22,2%, p=0,049). Hinsichtlich der Inzidenz an TVP ergaben sich nach jeweils 12 und 60 Monaten keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen. Die Inzidenz an CMV-Infektionen war nur nach 12 Monaten bei Patienten mit frühem EVL-Start signifikant niedriger als bei Patienten mit spätem EVL-Start (HG 1: 15,2%, HG 3: 42,3%, p1vs3=0,01). Dagegen war die Inzidenz an malignen Tumoren nach 60 Monaten zwischen den Studiengruppen ausgeglichen verteilt. Auch hinsichtlich der Mortalität ergaben sich 60 Monate nach EVL-Start keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen.

Unsere Studienergebnisse bestätigen die Resultate aus randomisierten Studien mit EVL, dass eine frühe EVL-Therapie innerhalb von 3 Monaten nach HTx langanhaltend günstig auf die Nierenfunktion wirkt. Eine frühe CNI-Freiheit verstärkte den nephroprotektiven Effekt zusätzlich unabhängig vom Zeitpunkt der EVL-Gabe nach HTx. Zwar war die Inzidenz an BPACR durch eine frühe CNI-Freiheit erhöht, die Transplantatfunktion war darunter aber nur in einigen Fällen leichtgradig eingeschränkt. Ein Vorteil für eine frühe EVL-Therapie hinsichtlich der Inzidenz einer TVP nach 60 Monaten wurde durch unsere Daten nicht gezeigt.

Clinical studies show that early use of EVL after heart transplantation (HTx) has a beneficial effect on renal function, the development of cardiac allograft vasculopathy (CAV) and cytomegalovirus (CMV) infections. In addition, an antineoplastic effect of EVL is known. However, long-term data outside of clinical studies with EVL on these effects are lacking.

In this study, 105 patients who received HTx at the University Heart and Vascular Center Hamburg between 2005 and 2015 were divided into three main groups according to their EVL administration time with EVL start ≤ 3 months after HTx (HG 1), EVL start 4-12 months after HTx (HG 2) or EVL-Start >12 months after HTx (HG 3). In addition, patients were subdivided on the basis of calcineurin inhibitor (CNI) therapy, either with concomitant CNI therapy >12 months (UG 1) or with early CNI freedom ≤ 3 months (UG 2). The primary endpoint of the study was the change in renal function based on the glomerular filtration rate (ΔGFR) before EVL start (baseline) and after month 12 and month 60 after EVL start. As secondary endpoints, the incidences of biopsy-proven acute cellular rejection (BPACR), TVP, CMV infections and malignant tumors were evaluated at different time points up to 60 months after HTx.

The mean follow-up was 78.8 ± 32.04 months for HG 1, 63.49 ± 38.61 months for HG 2 and 50.97 ± 34.76 months for HG 3. After 60 months, patients with early EVL start (HG 1) had a significantly higher ΔGFR compared to patients in HG 2 and HG 3 with delayed or late EVL start (HG 1: +1.59 mL/min vs. HG 2: -12.71 mL/min, HG 3: -6.26 mL/min, p1vs2=0.035, p1vs3=0.027). With concomitant CNI therapy (UG 1), patients with early EVL start (HG 1) had a significantly higher ΔGFR at 60 months compared to patients with delayed as well as late EVL start (HG 1: -0.83 mL/min, HG 2: -22.12 mL/min, HG 3: -6.73 mL/min, p1vs2=0.02, p1vs3=0.045). With early CNI freedom, patients in HG 1 with early EVL start had a significantly higher ΔGFR compared to patients in the other two HGs at 60 months (HG 1: +5.53 mL/min, HG 2: +0, 36 mL/min, HG 3: -22.26 mL/min, p1vs2=0.02), but only 1 patient was present in HG 3 at this time. In general, early CNI freedom (UG 2) resulted in a higher ΔGFR compared to concomitant CNI therapy (UG 1) in all three HGs.

The incidence of higher BPACR (≥2R) at 12 months after HTx was not significantly different between the patients (HG 1: 15.2%, HG 2: 19.1%, HG 3: 19.2%, p=0.75). After 60 months, CNI-free patients in the early EVL group had a higher incidence of higher BPACR (≥2R) than patients with concomitant CNI therapy (UG 1: 0%, UG 2: 22.2%, p=0.049). However, the graft function was preserved in this group. Regarding the incidence of CAV there were no differences between the study groups after 12 and 60 months, respectively. The incidence of CMV infections was significantly lower only at 12 months in patients with early EVL start than in patients with late EVL start (HG 1: 15.2%, HG 3: 42.3%, p1vs3=0.01). In contrast, the incidence of malignancies after 60 months was evenly distributed between the study groups. There were no differences between the study groups regarding mortality 60 months after EVL had been started.

Our study results confirm the results of randomized trials with EVL that early EVL therapy within 3 months of HTx had a long-term beneficial effect on renal function. An early CNI-freedom further enhanced the nephroprotective effect independent of the time of EVL administration after HTx. While the incidence of BPACR was increased by early CNI-withdrawal, graft function only was mildly impaired in some cases. An advantage of early EVL therapy for TVP after 60 months was not shown by our data.