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Titel: Untersuchung der osteoanabolen Funktion des Signalmoleküls Wnt1
Sonstige Titel: Examination of the osteoanabolic function of the signaling molecule Wnt1
Sprache: Deutsch
Autor*in: Ulsamer, Lorenz Paul Leopold
Schlagwörter: Wnt; Wnt1; osteoanabol; Wnt; Wnt1; osteoanabolic
GND-Schlagwörter: Knochen; Osteoporose
Erscheinungsdatum: 2019
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-02-21
Zusammenfassung: 
Seitdem Mutationen von Wnt1 mit schweren Erkrankungen des Skelettsystems in Verbindung gebracht werden konnten, gilt der Wnt-Signalweg und insbesondere der Ligand Wnt1 als wichtiger Regulator des Knochenstoffwechsels. Im Hinblick auf die Entwicklung neuer Therapieoptionen von Knochenmasseverlustsyndromen wie der Osteoporose sollte der Wirkungsmechanismus von Wnt1 in dieser Arbeit genauer untersucht werden. Dazu wurde ein Mausmodell mit Osteoblasten-spezifischer Wnt1-Überexpression eingesetzt. Schon nach einwöchiger Induktion konnte ein deutlicher Zuwachs der Knochensubstanz beobachtet werden, welcher sich durch längere Induktionsperioden weiter steigern ließ und keine Abhängigkeit vom Alter oder vom Geschlecht der Tiere zeigte. Auf zellulärer Ebene konnte als Ursache eine Steigerung der Osteoblastenanzahl und –Aktivität bei konstanter Anzahl der Osteoklasten identifiziert werden. Durch in vitro Untersuchungen konnte eine gesteigerte Proliferation transgener Osteoblasten in Doxycyclin-freiem Zellkultur-Medium nachgewiesen werden. Eine Expressionsanalyse unterschiedlicher Gewebe der Mäuse zeigte eine erhöhte Expression von Wnt1 in verschiedenen Knochenanteilen der transgenen Tiere, was auf einen parakrinen Signalmechanismus hindeutet.
Wegen seiner Mutationen, die den Knochenstoffwechsel beeinträchtigen und seiner Funktion als Co-Rezeptor des Wnt-Signalweges lag eine Beteiligung von Lrp5 bei der Übermittlung des osteoanabolen Wnt1-Signals nahe. Auch im Hinblick auf Ansatzpunkte der osteoanabolen Therapie sollte die Relevanz von Lrp5 bei der Wnt1-Signalübertragung evaluiert werden. Dazu wurde das transgene Wnt1-Modell mit einem Lrp5-defizienten Mausmodell kombiniert. Die histologische Auswertung ergab hierbei, dass der Wnt1-Effekt unabhängig von Lrp5 vermittelt wird.
Der Nachweis der schnellen und stark ausgeprägten Steigerung des Knochenaufbaus etabliert Wnt1 als aussichtsreichen Ansatzpunkt für die Therapie von Osteoporose und weiteren Knochenerkrankungen.

Since mutations of Wnt1 have been associated with severe diseases of the skeletal system, the Wnt signalling pathway and in particular the Wnt1 ligand have been regarded as important regulators of bone metabolism. With respect to the development of new therapeutic options for bone loss syndromes, such as osteoporosis, the mechanism of action of Wnt1 should be investigated in more detail in this project. A mouse model with osteoblast-specific Wnt1 overexpression was used. After one week of induction already, a significant increase in bone mass was observed, which could be further increased by longer induction periods and did not show dependence on age or sex of the animals. At the cellular level, an increase in number and activity of osteoblasts with a constant number of osteoclasts could be identified as the cause. In vitro investigations showed an increased proliferation of transgenic osteoblasts in doxycycline-free cell culture medium. An expression analysis of different tissues of mice showed an increased expression of Wnt1 in different bone parts of the transgenic animals, suggesting a paracrine signalling mechanism.
Due to its mutations affecting bone metabolism and its function as a Wnt co-receptor of the Wnt pathway, involvement of the Lrp5 receptor in the transmission of an osteoanabolic Wnt1 signal was suggested. The relevance of Lrp5 in Wnt1 signal transduction should also be evaluated with regard to the starting points of osteoanabolic therapy. Therefore, the Wnt1 tansgenic model was combined with a Lrp5 deficient mouse model. Histological evaluation showed that the Wnt1 effect is mediated independently of Lrp5.
The detection of the rapid and powerful increase in bone formation established Wnt1 as a promisining target for the treatment of osteoporosis and other bone diseases.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/6247
URN: urn:nbn:de:gbv:18-103764
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Schinke, Thorsten (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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