Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: Individualized Cardiovascular Medicine : Identifying New Mechanisms to Inhibit the Development of Myointimal Hyperplasia
Sonstige Titel: Individualisierte Kardiovaskuläre Medizin : Identifizierung neuer Mechanismen zur Verhinderung der Entwicklung von myointimalen Hyperplasie
Sprache: Deutsch
Autor*in: Wang, Dong
Schlagwörter: Myointima Hyperplasie; Restenose
GND-Schlagwörter: miRNS; Dichloracetat; Stammzelle
Erscheinungsdatum: 2015
Tag der mündlichen Prüfung: 2015-11-20
Zusammenfassung: 
Ziel meiner Doktorarbeit war die Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen zur Hemmung der myointimalen Hyperplasie nach Gefäßverletzung. Die myointimale Hyperplasie ist charakterisiert durch eine verminderte Apoptose, vermehrte Proliferation und Migration von VSMCs und die dadurch resultierende Zunahme der Gefäßwand und Verengung des Gefäßlumens. Vielversprechende therapeutische Targets sind miRs, die die Genexpression auf post-transkriptionaler Ebene beeinflussen. Die miR 21 ist ein wichtiger Akteur bei der Entstehung der myointimalen Hyperplasie. Die systemische Hemmung durch anti-21 verhindert zwar dosisabhängig die Hyperplasie, führt aber zu Nebenwirkungen in anderen Organen. In meiner Arbeit zeige ich, dass ein vielversprechender therapeutischer Ansatz der Einsatz eines mit anti-21 beschichteten Stents wäre. Hierdurch wird miR 21 lokal gehemmt ohne systemische Nebenwirkungen zu verursachen.
Neben der vermehrten Proliferation und verminderten Apoptose ist die Erhöhung des mitochondrialen Membranpotentials (Δψ) ein pathophysiologisches Merkmal der myointimalen Hyperplasie. Hyperpolarisation von Δψ hemmt die Freisetzung von mitochondrialen Apoptosemolekülen und verleiht der Zelle eine Apoptoseresistenz. Dichloracetat (DCA) inhibiert PDK-2 und verhindert eine vermehrte Hyperpolarisation von Δψ in VSMCs. Die Wiederherstellung von Δψ durch DCA beseitigt die Apoptoseresistenz und hemmt eine Entwicklung der myointimalen Hyperplasie. In fünf unterschiedlichen Tiermodellen (unter anderem dem translationalen Schweineangioplastie-Modell) und in der Zellkultur zeigte sich der Einsatz von DCA als nebenwirkungsfrei und vaskuloprotektiv und stellt damit eine aussichtsreiche zukünftige Therapieoption dar.
Neben der Identifikation von neuen Behandlungsmöglichkeiten gegen die myointimale Hyperplasie, sollte die Therapie von Patienten, die durch die Gefäßverengung eine ischämische Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz erleiden, nicht außer Acht gelassen werden. Den meisten Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz kann nur durch eine Herztransplantation geholfen werden, jedoch ist diese Behandlungsoption stark durch den Organspendermangel eingeschränkt. Die regenerative Zelltherapie stellt eine vielversprechende neue Therapieoption dar. Embryonale Stammzellen, die durch den Transfer eines somatischen Zellkerns in eine fremde zellkernlose Eizelle (NT-ESC) entstehen, können zu Kardiomyozyten differenziert werden und sind damit für eine Zelltransplantationstherapie geeignet. In meiner Arbeit untersuchte ich die Immunogenität von NT-ESCs und stellte fest, dass die allogenen Mitochondrien eine Immunreaktion auslösen, die zu einer Abstoßung des Zelltransplantates führt. Die Immunreaktion ist adaptiv, gegen mitochondriale Proteine gerichtet und empfänglich für Toleranzinduktion. Durch Verwendung von eigenen Eizellen oder die von nahen Verwandten (z.B. Mutter oder Schwester) kann die Abstoßungsreaktion umgangen und ein therapeutischer Einsatz ermöglicht werden.
Zusammenfassend eröffnen meine dargestellten Arbeiten neue konzeptionelle und methodische Ansätze zur Pharmakotherapie von Arterienverengung und zu zellbasierten Therapien.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/6533
URN: urn:nbn:de:gbv:18-76253
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Schrepfer, Sonja (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Dissertation.pdf5.16 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

86
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 13.04.2021

Download(s)

42
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 13.04.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe