
Titel: | Modulation of cellular IKK complexes by human Adenovirus Type 5 | Sonstige Titel: | Modulation des zellulären IKK-Komplexes im produktiven Replikationszyklus des humanen Adenovirus Typ 5 | Sprache: | Englisch | Autor*in: | Ip, Wing Hang | Schlagwörter: | IKK complex; IKK<alpha>; NEMO | GND-Schlagwörter: | Adenovirus 5 Nuklearfaktor Kappa B Tumor-Nekrose-Faktor |
Erscheinungsdatum: | 2016 | Tag der mündlichen Prüfung: | 2017-01-27 | Zusammenfassung: | Human Adenoviruses (HAdV) employ various strategies to interfere with the innate and the adaptive host immune response. Therefore, they encode multiple proteins especially the early proteins, which are capable to inhibit the expression of interferon-stimulated genes (E1A, VA-RNA), certain proinflammatory cytokines such as IL-6 (E1A) and down-regulation of MHC class I molecules (E3). The complexity of regulation by adenoviruses is obvious in regard to TNFα. The early HAdV-C5 protein E1A sensitizes cells to TNFα induced apoptosis, which is in turn counteracted by products of the E3 region and E1B-19K. Further, many publications applying adenovirus vectors show cell line-dependent activation of different subsets of cytokines, which are activated by NF-κB. However, the mechanism of NF-κB pathway modulation in lytic infection is yet unknown and hence was investigated in the present study. The results presented here show for the first time that HAdV-C5 infection inhibits TNFα mediated NF-κB activation in human non-small cell lung carcinoma cells (H1299) during the late phase of infection. This is presumably mediated by attenuated IκB kinase (IKK) complex formation comprising the proteins IKKα, IKKβ and NEMO upon adenoviral infection. Furthermore, E1B- 55K interacts with IKKα of the IKK complex that is relocalized into the nucleus juxtaposed to viral replication centers in an E1B-55K-independent manner. However, NEMO is relocalized into viral replication centers and counteracts E1B-55K expression levels. Results presented here show that both host factors IKKα and NEMO promote efficient adenoviral gene expression and replication representing proviral factors of the IKK complex. Taken together, data obtained during this thesis show that HAdV-C5 is able to inhibit TNFα-mediated NF-κB activation and that the virus benefits from processes sequestering NEMO and IKKα into the nucleus in order to promote viral life cycle. Humane Adenoviren (HAdV) haben im Laufe der Evolution vielfältige Strategien entwickelt, um sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunantwort auf molekularer Ebene zu modulieren. Dafür sind vor allem virale Proteine zuständig, die in der frühen Phase der Infektion exprimiert werden und Interferon-stimulierte Gene (E1A, VA-RNA), bestimmte proinflammatorische Zytokine wie z. B. IL-6 (E1A) inhibieren, sowie die Expression von MHC Klasse I Antigenen (E3) reprimieren. Die Modulation der zellulären Immunantwort durch HAdV wird im Falle der TNFα Regulation besonders deutlich. Das frühe virale E1A Protein sensibilisiert Zellen für die TNFα- induzierte Apoptose, welche durch das E1B-19K Protein wieder aufgehoben wird. Zahlreiche Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass adenovirale Vektoren die zelllinienabhängige Expression von unterschiedlichen Zytokinen durch NF-κB Aktivierung induzieren können. Allerdings ist der molekulare Mechanismus der NF-κB Modulation während der lytischen Infektion weitgehend unbekannt und wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen zum ersten Mal, dass die TNFα vermittelte NF-κB Aktivierung während der späten Phase der HAdV-C5 Infektion in humanen Lungenkarzinomzellen (H1299) inhibiert wird. Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die HAdV-C5 vermittelte Reduktion der IKK Komplexbildung die Repression der TNFα-vermittelten NF-κB Aktivierung darstellt. Es konnte gezeigt werden, dass E1B-55K mit IKKα, einer Komponente des IKK Komplexes, interagiert und die E1B-55K-unabhängige Relokalisation des zellulären Faktors in den Zellkern induziert. NEMO stellt ein weiteres Protein aus dem IKK Komplex dar und wird ebenfalls E1B-55Kunabhängig in virale Replikationszentren relokalisiert. Außerdem konnte gezeigt werden, dass beide IKK Proteine die Produktion von Nachkommenviren unterstützt. Die spezifische Relokalisation von IKKα und NEMO in unterschiedliche Zellkernkompartimente zeigt folglich einen positiven Effekt auf die effiziente Virusreplikation und deutet darauf hin, dass HAdV-C5 den IKK Komplex gezielt inaktiviert, um die TNFα vermittelte NF- κB Aktivierung zu reduzieren sowie die NF-κB-unabhängigen Funktionen von IKKα und NEMO zu nutzen. |
URL: | https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/7223 | URN: | urn:nbn:de:gbv:18-85455 | Dokumenttyp: | Dissertation | Betreuer*in: | Dobner, Thomas (Prof. Dr.) |
Enthalten in den Sammlungen: | Elektronische Dissertationen und Habilitationen |
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