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Titel: Genetic fine mapping and functional analysis of a chromosomal region within ATP2B4 associated with resistance against severe malaria in humans
Sonstige Titel: Genetische Feinkartierung und funktionale Analyse einer chromosomalen Region in ATP2B4 die mit erhöhter Resistenz gegenüber der schweren Malaria beim Menschen assoziiert ist
Sprache: Englisch
Autor*in: Strauß, Christina
Schlagwörter: post-GWAS; post-GWAS
GND-Schlagwörter: Malaria; Tropenmedizin; Humangenetik
Erscheinungsdatum: 2017
Tag der mündlichen Prüfung: 2017-07-21
Zusammenfassung: 
In a recent genome-wide association study (GWAS) including more than 2.500 affected children in Ghana, West Africa, two new genetic resistance loci for severe malaria were identified (Timmann et al. 2012). One of them was indicated by the single-nucleotide polymorphism (SNP) rs10900585, which is located in the second intron of the gene ATP2B4 encoding PMCA4, the major calcium pump of erythrocytes. In the current study, the mechanism of malaria resistance associated with the protective rs10900585 allele was examined.
Fine-mapping studies yielded no additional variants that were stronger associated than the index SNP rs10900585, identified in the GWAS. Applying circular chromosome conformation capture (4C-Seq) in a number of cell lines related to malaria pathology, we obtained evidence for a physical interaction between the rs10900585 region in the second intron of ATP2B4 and the promoter region of the same gene in various cell lines. This suggested an influence of the rs10900585 region on ATP2B4 transcriptional activity. Despite that, ATP2B4 expression studies in whole blood samples of 200 Ghanaian donors did not show any differences corresponding to the rs10900585 genotype in the expression levels of the gene or its known splice variants. Studying the growth of Plasmodium falciparum, 3D7 strain, in erythrocytes of Ghanaian individuals with the three rs10900585 genotypes, however, showed significantly decreased proliferation rates in erythrocytes from donors carrying the resistance-associated genotype.
Including a recent finding that the minor allele of a SNP in high linkage disequilibrium with rs10900585 was associated with a decreased PMCA4 expression in erythrocyte membranes of Hungarian donors (Zambo et al. 2017), the data generated for this study suggests a genetic mechanism that has an impact on a downstream step of the translation of the ATP2B4 mRNA. If a decreased translation can be verified in respective African samples, it could explain the impaired parasite proliferation, as the parasite employs the host’s PMCA4 to generate the Ca2+-concentration required for its development inside the erythrocyte.

In einer kürzlich veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) die mehr als 2,500 Kinder aus Ghana, West Afrika, einschloss, konnten zwei neue Resistenz-Loci für schwere Malaria identifiziert werden (Timmann et al. 2012). Einer dieser beiden Loci wird durch den Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) rs10900585 gekennzeichnet, der im zweiten Intron des Gens ATP2B4 lokalisiert ist. Dieses codiert das Protein PMCA4, welches für den maßgeblichen Teil des aktiven Transports von Calcium-Ionen durch die erythrozytäre Membran verantwortlich ist. In der vorliegenden Studie wurden die Mechanismen untersucht, welche die Malaria-Resistenz vermitteln, die mit dem seltenen Allel von rs10900585 assoziiert ist.
Eine computergestützte Feinkartierung ergab keine weiteren Varianten, die eine deutlich stärkere Assoziation zeigen als der zuvor identifizierte Index SNP rs10900585. Unter Anwendung der Methode „circular chromosome conformation capture (4C-Seq)” konnte in mehreren Zelllinien eine Interaktion zwischen der rs10900585-Region und der Promotor-Region von ATP2B4 auf Chromatin-Ebene gezeigt werden. Dies deutet einen möglichen Einfluss des Resitenz-Locus auf die Transkription von ATP2B4 an. Expressions-Analysen in Vollblut von 200 ghanaischen Individuen zeigten aber keinen Unterschied der mRNA-Spiegel des Gens und der bekannten Spleißvarianten in Bezug auf den rs10900585-Genotyp der Spender. Bei der Untersuchung des Wachstums des Plasmodium falciparum-Laborstamms 3D7 in Erythrozyten ghanaischer Spender, konnte jedoch eine signifikant verringerte Proliferation in roten Blutzellen von Spendern mit dem resistenz-assoziierten rs10900585-Genotyp beobachtet werden.
Eine neue Studie zeigt eine Assoziation von verringerter PMCA4-Expression in der Erythrozyten-Membran ungarischer Spender mit der seltenen Variante eines SNPs (Zambo et al. 2017), der in hohem Kopplungsungleichgewicht (LD) mit dem hier beschriebenen SNP rs10900585 liegt. Schließt man diese Entdeckung mit ein, so deuten die Daten der vorliegenden Studie auf Mechanismen hin, die sich auf Vorgänge auswirken, die auf die Translation der ATP2B4 mRNA folgen. Sollte eine verringerte Translation in entsprechenden afrikanischen Proben verifiziert werden, so könnte dies die verringerte Proliferation der Parasiten erklären, da diese die PMCA4-Moleküle aus der erythrozytären Membran des Wirtes nutzen, um die für ihre Entwicklung im Erythrozyten essentielle Ca2+-Konzentration stabil zu halten.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/7308
URN: urn:nbn:de:gbv:18-86637
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Kehr, Julia (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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