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Titel: FGFR1 Amplifikationen weisen eine häufig homogene Verteilung beim Ösophaguskarzinom auf und sind assoziiert mit Plattenepithelkarzinomen
Sonstige Titel: FGFR1 Amplification Is Often Homogeneous and Strongly Linked to the Squamous Cell Carcinoma Subtype in Esophageal Carcinoma
Sprache: mehrsprachig
Autor*in: Kröger, Jule
Schlagwörter: FRFG1; Ösophaguskarzinom; Plattenepithelkarzinom; Homogenität; Amplifikation; FGFR1; Esophageal Carcinoma; Squamous Cell Carcinoma; FISH; Amplification
Erscheinungsdatum: 2017
Tag der mündlichen Prüfung: 2017-09-20
Zusammenfassung: 
Das Ösophaguskarzinom zählt zu den hoch aggressiven Tumorerkrankungen für die es nach der Diagnose häufig nur wenige Therapieoptionen gibt. Große Hoffnung wird daher in die Identifizierung bzw. Etablierung von sogenannten zielgerichteten Gentherapien gesetzt. Amplifikationen des „Fibroblast growth factor receptor 1“ (FGFR1) werden als putative prädiktive Marker für das Ansprechen auf eine zielgerichtet Anti-FGFR1 Therapie angenommen. Ziel der vorliegenden Studie war es daher die Prävalenz und die klinische Signifikanz der FGFR1 Amplifikation beim Ösophaguskarzinom zu klären. Dazu wurde der FGFR1-Gen-Kopiezahlstatus mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung an 346 Plattenepithelkarzinomen und 254 Adenokarzinomen des Ösophagus im Gewebemikroarray (TMA)-Format untersucht. Die FGFR1 Amplifikation (Anzahl FGFR1-Signale im Verhältnis zu Zentromer 8-Signalen von 2 oder mehr) war signifikant häufiger beim Plattenepithelkarzinom (8,9% von 202 interpretierbaren Fällen) als im Adenokarzinom (1,6% von 308 interpretierbaren Fällen, p<0,0001) vorhanden. Zum Tumorphänotyp (Differenzierungsgrad und Stadium) und klinischen Verlauf der Erkrankung konnte keine Assoziation der FGFR1 Amplifikation gefunden werden. Um den Status der Heterogenität der FGFR1 Amplifikation zu untersuchen, wurden Großflächenschnitte aller Tumorgewebeblöcke der 23 FGFR1 amplifizierten Tumoren analysiert. Diese Analyse ergab eine homogene Verteilung der FGFR1 Amplifikation in 20 (86,9%) der 23 Primärtumoren und in allen verfügbaren Lymphknotenmetastasen. Interessanterweise konnte die FGFR1 Amplifikation außerdem in 6 von 9 an den Primärtumor angrenzenden Dysplasien nachgewiesen werden.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass die FGFR1 Amplifikation in einer relevanten Untergruppe des Ösophaguskarzinoms vorkommt und insbesondere eine Rolle bei der Entstehung des Plattenepithelkarzinoms spielen könnte. Die ausgeprägte Homogenität der FGFR1 Amplifikation lässt zudem die Annahme zu, dass Patienten mit einem FGFR1 amplifizierten Ösophaguskarzinom möglicherweise von einer Anti-FGFR1 Therapie profitieren könnten.

Amplification of the fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) is believed to predict response to multi-kinase inhibitors targeting FGFR1. Esophageal cancer is an aggressive disease, for which novel targeted therapies are highly warranted.
This study was designed to investigate the prevalence and clinical significance of FGFR1 amplification in a tissue microarray containing 346 adenocarcinomas and 254 squamous cell carcinomas of the esophagus, using dual-labeling fluorescence in situ hybridization (FISH) analysis.
FGFR1 amplification, defined as a ratio of FGFR1:centromere 8 copy numbers ≥ 2.0, was more frequently seen in squamous cell carcinoma (8.9% of 202 interpretable cases) than in adenocarcinoma (1.6% of 308; p<0.0001). There was no association between FGFR1 amplification and tumor phenotype or clinical outcome. To study potential heterogeneity of FGFR1 amplification, all available tumor blocks from 23 FGFR1 amplified tumors were analyzed on conventional large sections. This analysis revealed complete homogeneity of FGFR1 amplification in 20 (86.9%) primary tumors and in all available lymph node metastases. Remarkably, FGFR1 amplification was also seen in dysplasia adjacent to tumor in 6 of 9 patients with FGFR1 amplified primary cancers.
In conclusion, FGFR1 amplification occurs in a relevant subgroup of carcinomas of the esophagus and may play a particular role for development of squamous cell cancers. The high homogeneity of FGFR1 amplification suggests that patients with FGFR1 amplified esophageal cancers may particularly benefit from anti-FGFR1 therapies and prompt for clinical studies in this tumor type.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/7373
URN: urn:nbn:de:gbv:18-87537
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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