The Combination of DNA Ploidy Status and PTEN/6q15 Deletions Provides Strong and Independent Prognostic Information in Prostate Cancer

Abstract

Ein nicht-diploider DNA Status wurde als potentieller prognostischer Parameter beim Prostatakarzinom diskutiert. In unserer Studie analysierten wir die klinische Relevanz der DNA Ploidie in Kombination mit den prognostisch relevanten Deletionen PTEN und 6q15 an 3.845 Prostatakarzinomen. Von diesen Tumoren waren 67,8% diploid, 25,6% tetraploid und 6,8% aneuploid. Deletionen von PTEN zeigten 17,8% und von 6q15 20,3% der Karzinome. Der veränderte DNA Gehalt und die Deletionen waren assoziiert mit einem hohen Gleason-Score, einem fortgeschrittenen Tumorstadium und positivem Lymphknotenstatus (p<0,0001 für alle). Die Wahrscheinlichkeit eines frühen PSA Rezidivs stieg von den diploiden über die tetraploiden zu den aneuploiden Tumoren an (p<0,0001 für alle). Allerdings hatten 40% der Patienten mit einem Gleason-Score ≥4+4 und 55% der Patienten mit einem PSA Rezidiv Tumoren mit einem diploiden Status. Durch die Kombination mit der PTEN und/oder 6q Deletion reduzierte sich dieser Anteil auf 21% (Gleason ≥4+4) und 29% (PSA Rezidiv). Die prognostische Relevanz der kombinierten Deletion und Ploidie Analysen („3-level DNA score“) wurde zudem sowohl in einer univariaten als auch in einer multivariaten Analyse geprüft. Das Risiko eines frühen PSA Rezidivs wurde in den diploiden (p<0,0001) und auch in den tetraploiden (p<0,0001) sowie den aneuploiden (p=0,0049) Tumoren durch die Anwesenheit der Deletionen erhöht. In der multivariaten Analyse zeigte der „3-level DNA score“ eine hohe prognostische Relevanz unabhängig von den etablierten prä- und postoperativen Prognoseparametern. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass die kombinierte Analyse des DNA Gehaltes aus dem Ploidie Status und den spezifischen chromosomalen Veränderungen eine hohe klinische Relevanz beim Prostatakarzinom hat.

Aberrant DNA content has been discussed as a potential prognostic feature in prostate cancer. We analyzed the clinical significance of DNA ploidy in combination with prognostic relevant deletions of PTEN and 6q15 in 3,845 prostate cancers. The DNA status was diploid in 67.8%, tetraploid in 25.6% and aneuploid in 6.8% of tumors. Abnormal DNA content was linked to high Gleason score, advanced tumor stage, and positive nodal stage (p<0.0001 each). Deletions of PTEN and 6q15 occurred in 17.8% and 20.3% of tumors, and were linked to high Gleason score and advanced tumor stage (p<0.0001 each). The risk of PSA recurrence increased significantly from diploid to tetraploid and from tetraploid to aneuploid DNA status (p<0.0001 each). However, 40% of patients with Gleason score ≥4+4 and 55% of patients with PSA recurrence had diploid cancers. This fraction decreased to 21% (Gleason ≥4+4) and 29% (PSA recurrence) if PTEN and/or 6q deletion data were added to ploidy data to identify cancers with an aberrant DNA status. The significance of combining both deletions and ploidy was further demonstrated in a combined recurrence analysis. Here, presence of deletions increased the risk of PSA recurrence in diploid (p<0.0001), tetraploid (p<0.0001), and aneuploid cancers (p=0.0049). Multivariate modeling including preoperatively and postoperatively available parameters identified the “combined DNA status” as a strong independent predictor of poor patient outcome. It is concluded, that a combinatorial DNA content analysis involving general (ploidy) and specific events (deletions) have the potential for clinical utility in prostate cancer.